Et antibiotikum (fra gresk anti : "mot", og bios : "liv") er et naturlig eller syntetisk stoff som ødelegger eller blokkerer veksten av bakterier . I det første tilfellet snakker vi om et bakteriedrepende antibiotikum og i det andre tilfellet om et bakteriostatisk antibiotikum . Når stoffet brukes eksternt for å drepe bakterier ved kontakt, er det ikke et antibiotikum, men et antiseptisk middel .
Et antibiotikum kan være både bakteriedrepende og bakteriostatisk, avhengig av dosen.
Mange av de eksisterende antibiotika består av naturlige molekyler, laget av mikroorganismer: sopp eller andre bakterier. Sistnevnte produserer dem for å eliminere de konkurrerende bakteriene som de konkurrerer med i biotopen . Imidlertid kan bare et lite antall naturlige antibiotika brukes i human terapi, på grunn av tilgjengelighet i kroppen eller bivirkninger. Et stort antall molekyler på markedet i dag er syntetiske molekyler, enten de er avledet fra naturlige antibiotika, spesielt for å omgå resistensproblemer.
Antibiotika virker på en spesifikk måte på bakterier og blokkerer et viktig stadium i utviklingen: syntese av celleveggen , DNA , proteiner eller energiproduksjon , etc. Denne blokkeringen oppstår når antibiotika fester seg til målet sitt, et molekyl i bakteriene som deltar i en av disse essensielle metabolske prosessene. Denne interaksjonen mellom antibiotika og dets mål er veldig selektiv, spesifikk for bakterier, og disse forbindelsene er generelt ikke aktive på verken sopp eller virus . Det er andre molekyler som er aktive på disse andre typer smittsomme stoffer som kalles antimykotika eller antivirale midler , skilt fra antibiotika.
Den omfattende innføring av antibiotika etter andre verdenskrig var en av de mest viktige terapeutiske fremskritt i XX th århundre. Antibiotiske behandlinger har økt forventet levealder med mer enn ti år, mer enn noen annen medisinsk behandling. Generell bruk, til og med krenkende, av visse antibiotika, inkludert som forebyggende, kurativ behandling eller som kosttilskudd i dyrefôr , i oppdrettsanlegg , i veterinærmedisin og humanmedisin, eller som plantevernmidler for behandling av planter (mot brannsår har for eksempel innført seleksjonstrykk som har ført til utvikling av populasjoner av antibiotikaresistente mikroorganismer og til en generell nedgang i terapeutisk effekt. I et sykehusmiljø fører dette til en økning i den nosokomiale risikoen på grunn av mangel på passende behandling mot visse spesielt resistente bakterier.
På en forenklet måte er et antibiotikum, innen det medisinske feltet, "en organisk kjemisk substans av naturlig eller syntetisk opprinnelse som hemmer eller dreper patogene bakterier i lav konsentrasjon og har selektiv toksisitet" . Med selektiv toksisitet menes at sistnevnte er spesifikk for bakterier og at antibiotikamolekylet ikke påvirker den infiserte verten, i det minste i dosene som brukes til behandlingen.
Mer generelt, for mikrobiologer og kjemikere, er et antibiotikum et antibakterielt stoff.
Det har vært variasjoner i denne definisjonen som er forskjellige i nærvær eller fravær av begrepene selektiv toksisitet, mikrobiell opprinnelse og begrensning av målet til bakterier.
De antiseptiske midler er ikke antibiotika. Deres funksjon er å drepe så mange bakterier som mulig (bakterier, sopp, virus), deres virkemåte er ikke spesifikk, de brukes bare lokalt i ekstern applikasjon og dårlig brukt (for konsentrert for eksempel) de kan forårsake skade og / eller forsinke helbredelse.
Antibiotika er generelt ikke aktive mot virus . Et virusbekjempende produkt er et antiviralt middel . Imidlertid har pågående studier en tendens til å demonstrere en viss effekt av noen antibiotika i spesifikke tilfeller som effekten av teikoplanin på Ebola-virus sykdom .
Det første antibiotika som ble identifisert var penicillin . Dersom det på slutten av XIX E århundre Ernest Duchesne oppdaget helbredende egenskaper av Penicillium glaucum , den oppdagelsen av penicillin er til fordel for Sir Alexander Fleming som la merke til i 1928 at noen av hans bakteriekulturer i glemte bokser hadde blitt forurenset av forsøkene av benken nabo som studerte soppen Penicillium notatum og at den hemmet deres reproduksjon. Men viktigheten av denne oppdagelsen, dens implikasjoner og dens medisinske bruksområder ble ikke forstått og utdypet før etter gjenoppdagelsen, spesielt mellom de to store krigene etter arbeidet til Howard Walter Florey , Ernst Chain og Norman Heatley ( fr ) i 1939.
I 1932 utviklet Gerhard Domagk seg ved Bayer AG Prontosil , et sulfonamid , det første syntetiske antibiotikumet. Det er imidlertid den påfølgende oppdagelsen, ved Pasteur Institute , i det terapeutiske kjemilaboratoriet ledet av Ernest Fourneau , av de antibiotiske egenskapene til sulfanilamid , det aktive stoffet i Prontosil, (oppdagelse publisert i 1935 av Jacques og Thérèse Tréfouel , Federico Nitti og Daniel Bovet ) som effektivt vil bane vei for sulfonamidbehandling . Dette første syntetiske antibiotikumet åpnet en ny vei i kampen mot mange sykdommer som ble ansett som uhelbredelige før.
René Dubos isolerte i 1939 tyrothricin (en blanding av tyrocidin og gramicidin ) fra Bacillus brevis , hvis antibakterielle virkning han hadde observert. Betydningen av denne oppdagelsen var ikke så mye terapeutisk som teoretisk: hvis gramicidin virkelig var det første kommersialiserte antibiotikumet, ble bruken begrenset til en lokal applikasjon - topisk -; Intravenøst giftig, gramicidin, derimot, viste seg å være svært effektiv under andre verdenskrig for å helbrede sår og sår. Som Howard Florey selv skulle huske senere, var oppdagelsen av gramicidin et avgjørende skritt ved at det oppmuntret til forskning rundt de terapeutiske anvendelsene av penicillin, som så langt har lidd av flere skuffelser.
I 1944 oppdaget Selman A. Waksman , Albert Schatz og E. Bugie streptomycin , det første antibiotikumet som hadde en effekt på Kochs basille , og dermed muliggjorde behandlingen av tuberkulose . I 1952, markedsføring av erytromycin under merket Ilosone , det første kjente makrolidet, nylig isolert av JM McGuire, av firmaet Eli Lilly . I 1956 ble vancomycin oppdaget . Deretter fulgte utviklingen av kinoloner fra 1962 og deres derivater, fluorokinoloner på 1980-tallet.
På begynnelsen av 1970-tallet avtok forskningen på antibiotika kraftig, med datidens terapeutiske arsenal som gjorde det mulig å effektivt behandle de fleste bakterielle infeksjoner.
Fremveksten av mer og mer motstand vil endre dette bildet og stimulere gjenopptakelsen av arbeidet. I 2000 ble linezolid (godkjent av FDA den18. april 2000) slippes på det amerikanske markedet. Linezolid tilsvarer en ny klasse av forbindelser, oxazolidinonene. Det er første gang på 20 år at en ny klasse antibiotikaforbindelser har blitt introdusert i farmakopéen.
Globalt, på et halvt århundre, har antibiotika økt forventet levealder for de som har tilgang til dem med mer enn ti år, mer enn noen annen behandling. Til sammenligning vil et medikament som vil kurere 100% av kreft bare øke levealderen med fem år .
Spesielt antibiotika har gitt effektive behandlinger for de fleste av de viktigste smittsomme bakteriesykdommene. Kombinert med vaksinasjon har de i stor grad bidratt til eliminering av store epidemiske sykdommer, i det minste i utviklede land: tuberkulose , pest , spedalskhet , tyfus , tyfusfeber ... De brukes også i tilfeller av kolera i tillegg til rehydrering. Syke mennesker .
Det er mer enn 10 000 kjente antibiotikamolekyler (se liste over antibiotika ), de fleste av dem er naturlige produkter, syntetisert av prokaryoter , sopp , høyere planter, dyr eller lav .
Handlingsprinsippet til antibiotika består i selektivt å blokkere et stadium av en mekanisme som er viktig for overlevelse eller multiplikasjon av mikroorganismer . Mekanismen målrettet mot antibiotika er oftest spesifikk for bakterier og har ingen tilsvarende i eukaryoter og spesielt hos mennesker. Således dreper eller blokkerer antibiotikum multiplikasjonen av bakterier, men har ingen innvirkning på cellene til pasienten som blir behandlet. Det er således noen få store familier av virkningsmekanismer for antibiotika, som gjør det mulig å gruppere dem i hovedklassene beskrevet nedenfor.
Noen bakterier er beskyttet mot det ytre miljøet av en vegg som må vokse når bakteriene deler seg. Denne veggen inneholder spesielt et lag av mer eller mindre tykt peptidoglykan , en spesifikk polymer som inneholder aminosyrer og sukker. Det er et syntetisk maskineri som produserer komponentene i denne veggen, og som består av enzymer og transportsystemer som transporterer komponentene til celleoverflaten.
Det er et sett med antibiotika som blokkerer forskjellige stadier av dette maskineriet. Å blokkere syntesen av veggen svekker den ytre hylsteret av bakterier sterkt, som blir veldig følsomme for ytre påkjenninger ( osmotisk trykk , temperatur, mekanisk stress) som forårsaker cellelyse . In vitro kan vi opprettholde disse cellene uten vegg med en osmotisk stabilisator, og vi får deretter en protoplast .
Disse antibiotika virker på ekstracellulære mål. De trenger derfor ikke å komme inn i cellen, noe som gjør dem ufølsomme for motstandsmekanismer knyttet til permeabilitet eller utstrømning (se nedenfor). På den annen side er de generelt bare aktive på voksende bakterier. Hvilebakterier (som ikke deler seg) forstyrres ikke av virkningen av disse molekylene, fordi peptidoglykan kun produseres under cellevekst, for å tilpasse seg volumøkningen før celledeling.
De viktigste antibiotika med denne virkemåten tilsvarer familien som kalles beta-laktamer ( penicilliner og cefalosporiner ). Disse virker på enzymene i peptidoglycan-syntesemaskineriet, som derfor kalles " penicillinbindende proteiner" (PBP).
Kategorien antibiotika som hemmer syntesen av bakteriecelleveggen inkluderer blant annet:
Eksistensen av en intakt plasmamembran Dens rolle er todelt, på den ene siden tillater det å sekvestre metabolitter og ioner som er nødvendige inne i cytoplasmaet, på den andre siden gjør det det mulig å opprettholde en protongradient mellom innsiden og utsiden av cellen, generert av luftveiskjeden og Krebs-syklusen og som tillater lagring av mobil energi. Denne protongradienten mater ATP-syntasen som gjør ATP. Enhver forstyrrelse i membranens ugjennomtrengelighet bryter disse inneslutningene, den kjemiosmotiske energien blir spredt og innholdet av cytoplasma lekker inn i det ekstracellulære mediet. Det er en rekke antibiotikamolekyler som virker på cellemembranen, enten ved å fungere som vaskemidler som forstyrrer lipider, eller ved å danne en pore (et hull) i membranen som gjør at celleforbindelser kan slippe ut.
Blant disse forbindelsene som angriper membranen til bakterieceller, finner vi:
Syntesen av nukleinsyrer, DNA og RNA er helt avgjørende for celler, uten at celledeling og proteinproduksjon er umulig. En rekke forbindelser kan direkte eller indirekte blokkere disse biosyntetiske banene for nukleinsyre og har derfor antibiotisk aktivitet.
Hos bakterier er kromosom (er) ofte sirkulære og finnes i en spesiell topologisk tilstand preget av negativ supercoiling. Denne negative supercoiling er viktig for DNA-replikering (og også for RNA-transkripsjon) og er et kjennetegn ved bakterielt DNA. Det er DNA-gyrase som introduserer denne negative supercoiling i DNA. Dette enzymet, fra topoisomerasefamilien, er viktig for overlevelsen av bakterier, men har ingen tilsvarende i eukaryoter. Det er antibiotika som blokkerer virkningen av DNA-gyrase, disse er aminokumariner og kinoloner . Mer nylig har sistnevnte blitt erstattet av fluorokinoloner , syntetiske molekyler som gjør det mulig å omgå mekanismene for motstand mot kinoloner.
Andre molekyler blokkerer DNA-replikasjon ved å innføre kovalente broer mellom nærliggende baser, enten på samme streng eller mellom de to DNA-strengene. Disse broene deformerer DNA, kan forhindre åpning av tråder og blokkere virkningen av forskjellige enzymer som virker på DNA. Dette har den spesielle konsekvensen av å forhindre progresjon av replikasjonsgaffelen og repisome og gjør replikering derfor umulig.
Disse molekylene, som mitomycin eller actinomycin , selv om de har antibiotisk aktivitet på bakterier, brukes ikke som sådan hos mennesker fordi de ikke er selektive og også virker på DNA fra eukaryote celler. Deres evne til å bygge bro over DNA-et vårt blokkerer også replikasjonen av våre egne celler, noe som også gir dem antimitotiske egenskaper hos mennesker. Av denne grunn har de blitt brukt i cellegiftkreft .
Til slutt er det spesifikke hemmere av bakteriell RNA-polymerase som blokkerer transkripsjonen av gener og syntesen av messenger-RNA. Blant disse antibiotika finner vi spesielt rifampicin som brukes i dag i kombinasjon med andre antibiotika for behandling av tuberkulose.
Protein syntese er en viktig prosess i levende celler . Den sentrale aktøren i denne prosessen der messenger-RNA blir oversatt til protein er ribosomet , celleorganellen som er ansvarlig for dette trinnet. Detaljene i translasjonsmekanismen og ribosomene til bakterier er vesentlig forskjellige fra eukaryoter. Det er et stort antall antibiotikamolekyler som utnytter disse forskjellene og er i stand til selektivt å blokkere proteinoverføring i bakterier, men ikke hos mennesker eller dyr.
Faktisk er omtrent halvparten av antibiotika som brukes i terapi (med markedsføringstillatelse ) målrettet mot bakteriell ribosom . Disse antibiotika er delt inn i flere klasser, av forskjellig kjemisk natur og virkemåte. De fleste samhandler med ribosomalt RNA . Til slutt blokkerer noen antibiotika oversettelse ved å hemme virkningen av translasjonsfaktorer assosiert med ribosomet.
En annen viktig klasse antibiotika forstyrrer produksjonen av essensielle metabolitter, og blokkerer syntesen av forskjellige essensielle bestanddeler i cellene: lipider, aminosyrer, nukleotider.
En spesielt viktig vei som ofte er målrettet er folatsyntese ( vitamin B9 ). Dens derivater, spesielt dihydrofolat og tetrahydrofolat, er involvert i reaksjoner av overføring av grupper til et karbonatom (metyl, formyl) og spesielt i metyleringsreaksjoner . Disse reaksjonene er essensielle for syntesen av tymin og følgelig for DNA . Disse folatavhengige karbonoverføringene er også sentrale for metabolismen av visse aminosyrer: metionin , glycin , serin og derfor indirekte i proteinsyntese.
Flere klasser av antibiotiske forbindelser retter seg mot forskjellige stadier av denne folatveien:
De sulfonamider og sulfanilamid er strukturelle analoger av p-amino-benzosyre eller PABA. Sistnevnte forbindelse er et av elementene som er involvert i syntesen av folat i bakterier og i planter. Sulfanilamid er en hemmer av dihydropteroatsyntase og blokkerer syntesen av dihydrofolat . De trimetoprim griper nedstrøms i reaksjonsveien, ved å inhibere syntesen av tetrahydrofolat fra dihydrofolatreduktase . Trimethoprim er selektivt for dihyrdrofolatreduksjon av bakterier og hemmer ikke det humane enzymet, noe som gjør det mulig for dets terapeutiske bruk som et antibiotikum (i motsetning til metotreksat , som hemmer humant dihydrofolatreduktase og brukes som et kreftmedisin )
Av de tusenvis av kjente antibiotika er bare litt over hundre effektive og brukbare for medisinske applikasjoner og utgjør derfor en del av den moderne farmakopéen . De andre er for giftige, for ustabile eller har utilstrekkelig biotilgjengelighet hos mennesker. Antibiotika som for tiden brukes, er ofte molekyler avledet fra naturlige produkter, hvis struktur har blitt modifisert litt for å forbedre deres terapeutiske egenskaper eller for å omgå resistensproblemer. Atter andre brukes ikke lenger fordi patogene bakterier har blitt resistente mot dem, for eksempel streptomycin, som tidligere ble brukt til å behandle tuberkulose.
Nesten halvparten av antibiotika som brukes i terapi retter seg mot bakteriell ribosom, og omtrent en fjerdedel av dem er beta-laktamer , som retter seg mot syntesen av bakterieveggen. Hvis vi ser på reseptene, ser vi at det er beta-laktamer (penicilliner og cefalosporiner) som er de mest brukte antibiotika, spesielt av allmennleger. I Frankrike representerer de nesten to tredjedeler av de daglige definerte dosene som brukes, foran makrolider (~ 15%).
Når du står overfor en bakteriell infeksjon, avhenger valget av et antibiotikum som skal brukes av et sett med parametere. To typer kriterier må tas i betraktning: de som er avhengige av den ansvarlige bakterien i seg selv og de som er avhengig av pasienten og infeksjonsstedet. Den første er knyttet til aktivitetsspekteret til de forskjellige antibiotika, det er faktisk nødvendig å bruke et molekyl som er effektivt på kimen som er ansvarlig for infeksjonen, spesielt når det gjelder multiresistente bakterier. Den andre gjelder interaksjonen mellom det antibiotiske medikamentet og pasienten. Dette gjelder for eksempel antibiotikas evne til effektivt å nå infeksjonsstedet, eksistensen av en allergisk grunn til visse antibiotika eller toksisiteten til forbindelsen som brukes (se nedenfor).
De forskjellige tilgjengelige antibiotika har varierte aktivitetsspektre, noen er mer aktive på grampositive eller gramnegative bakterier , på aerobe eller anaerobe bakterier eller på bakterier som kan trenge inn i infiserte celler. For å bestemme effektive antibiotika, spesielt i tilfelle svikt i førstelinjebehandlingen, utføres ofte en antibiogramtest : den ansvarlige kimen dyrkes i en Müller-Hinton agarskål som inneholder flere antibiotika pellets som vil hemme mer eller mindre utviklingen av mikroorganismen, som gjør det mulig å sammenligne følsomheten til bakterier til et bestemt antibiotikum.
For alvorlige eller vanskelige infeksjoner kan det være nødvendig å bruke kombinasjoner av antibiotika (polyantibioterapier). Dette er spesielt det nåværende tilfellet for behandling av tuberkulose på grunn av motstanden som er oppnådd av Kochs basille, for hvilken firedobbelt behandling brukes i den innledende fasen: isoniazid , rifampicin , pyrazinamid og ethambutol .
Til slutt, på grunn av den gradvise fremveksten av multiresistente bakterier, er visse molekyler av nyere generasjon reservert for behandling av "vanskelige" infeksjoner, motstandsdyktige mot tradisjonelle behandlinger som ble brukt i første intensjon. Dette er spesielt tilfelle med karbapenemer som imipenem eller oksazolidinoner som linezolid . Hensikten med denne begrensningen er å forsinke spredning av resistens mot disse nye forbindelsene og derfor å forlenge effektiviteten av det tilgjengelige terapeutiske arsenalet.
Analysen av aktiviteten til et gitt antibiotikum på en bakterie har ført til definisjonen av et visst antall kvalitative og kvantitative parametere. Den første av disse er aktivitetsspekteret som definerer listen over bakteriearter som et antibiotikum virker på. Spekteret er spesifikt for hvert antibiotikum, og kan variere over tid etter at ny resistens forekommer hos forskjellige bakteriearter. Det andre hovedkonseptet i antibiotikabehandling er det med minimal hemmende konsentrasjon eller MIC (MIC, for minimal hemmende konsentrasjon ). I praksis, definerer vi CMI som den minste konsentrasjon av antibiotikumet til sperre (bakteriostase) totalt bakterievekst etter 18 til 24 timers kontakt ved 37 ° C . Dette kommer i flere varianter:
Vi definerer også den minste bakteriedrepende konsentrasjonen (CMB), som er den laveste konsentrasjonen som tillater å ødelegge eller drepe (bakteriedrepende) 99,99% av bakteriene etter 18 til 24 timers kontakt med antibiotika. MIC og CMB er karakteristiske for et antibiotikum for en gitt stamme. Analysen av den minste bakteriedrepende konsentrasjonen og den minimale hemmende konsentrasjonen (CMB / MIC) gjør det mulig å karakterisere effekten av det studerte antibiotika på en gitt bakteriestamme. Når CMB / MIC-forholdet = 1, sies antibiotika å være "absolutt bakteriedrepende", hvis det er nær 1, sies antibiotika å være "bakteriedrepende", hvis det er større enn 2, blir antibiotika ganske enkelt sagt " Bakteriostatisk ". Til tross for forsøk på å standardisere metodene for å bestemme MIC-er, er det fortsatt forskjeller fra en forfatter til en annen som er knyttet til variabiliteten til de eksperimentelle forholdene som brukes: ulike faktorer kan spille en rolle: Mediasammensetning, størrelse på inokulatet , stammer av forskjellige fenotyper, etc.
Det er også andre parametere som tjener til å karakterisere virkemåten til et antibiotikum, og spesielt dets farmakologi hos pasienten:
Flere mekanismer kan forklare bivirkningene forbundet med å ta antibiotika, inkludert:
Noen antibiotika er ikke helt spesifikke for bakterier og har noen toksisitet på humane celler, spesielt ved overdose. Dette er spesielt tilfelle for visse antibiotika som er målrettet mot proteinsyntese og ribosom, slik som aminoglykosider. Det er faktisk en ganske stor likhet mellom funksjonen mellom ribosomet av bakterier og det som er tilstede i mitokondriene hos dyr, som ved høye doser kan føre til en inhibering av mitokondriale ribosomer og derfor til en toksisk effekt. Denne mekanismen er ansvarlig for nefrotoksisiteten til aminoglykosider i for høy dose (se nedenfor).
Visse antibiotika kan også redusere effektiviteten av immunforsvaret hos mus og endre epitelceller hos mennesker.
Lunge manifestasjonerBronkospammer, akutt respirasjonssvikt Kan være knyttet til anafylaktoide reaksjoner.
Immunallergisk interstitiell lungesykdom kan være forårsaket av beta-laktamer , sulfonamider eller cykliner . Vi beskriver også akutt alveolar lungebetennelse knyttet til inntak av beta-laktamer eller sykliner . De nitrofurantoïnes kan sjelden forårsake interstitiell lunge peeling. Sulfonamider og beta-laktamer kan indusere leukocytoklastisk angeitt.
Nyre manifestasjonerToksisk nefropati: akutt tubulær nekrose observeres spesielt forårsaket av aminoglykosider (forekomst mellom 7% og 25%, gentamicin (26%) er mer nefrotoksisk enn tobramycin (12%)), cefalosporiner , amfotericin B (en nedsatt nyrefunksjon observeres hos 60 % til 80% av tilfellene, men i stor grad er disse forstyrrelsene forbigående) og polymyxiner , tubulointerstitielle nefropatier forårsaket av beta-laktamer , sulfonamider , rifampicin , fluorokinoloner , glykopeptider og nitrofurantoiner .
Av immunallergisk nyresykdom kan være forårsaket av mange antibiotikaklasser. Den beta-laktam og rifampicin er oftest implisert.
Legg merke til krystalluri forårsaket av fluorokinoloner eller sulfonamider , nitrofurantoiner og nyrestein forårsaket av penicilliner , cefalosporiner , nitrofurantoiner eller sulfadiazin . Også beskrevet er glomerulonefritt indusert av rifampicin eller isoniazid eller ved å ta cykliner.
Nevrologiske manifestasjonerDe aminoglykosider har en vestibulocochlear toksisitet. Dette er kumulativt og irreversibelt ved langvarig behandling. Spesielt er det en vestibulotoksisitet i størrelsesorden 15% av pasientene som ble behandlet (noen studier rapporterer en vestibulotoksisitet på 10% for streptomycin og 20% for gentamicin).
Intrakraniell hypertensjon kan være knyttet til inntak av fluorokinoloner , tetracykliner , nitrofurantoiner , sulfametoksazol .
Nevro-sensoriske forstyrrelser er mulig etter inntak av fluorokinoloner . La oss påpeke at sjeldent hydroksykinolin kan forårsake sensoriske nevropatier så vel som optisk neuritt, og imidazol (som kinoliner er assosiert med i behandlingen av intestinale ameboser), kan i høye doser forårsake sensorisk nevropati.
Ikke spesifikt kan søvnløshet og svimmelhet observeres etter å ha tatt mange klasser antibiotika.
Hematologiske manifestasjonerSom andre legemidler kan antibiotika noen ganger indusere hematologiske syndromer:
Cytopenier observert med beta-laktamer , sulfonamider og er generelt reversible. Prevalensen av nøytropeni indusert ved å ta betalaktamer er estimert til 1% hos pasienter med normal leverfunksjon og i en dose på mindre enn 10 dager. Merk, de myelotoksiske effektene av oksazolidinoner, spesielt for langtidsbehandlinger
Hemolytisk anemi (immun, G6PD-mangel) er beskrevet etter inntak av sulfonamider , cefalosporiner . Den sulfasalazin kan føre megaloblastisk anemi
De sulfonamider kan forårsake agranulocytose , en hemolytisk anemi , en benmargssuppresjon . Den kloramfenikol sjelden forårsaker benmargssuppresjon eller oblast anemi.
Av koagulopati er beskrevet, spesielt hypoprothrombinémies etter inntak av beta-laktamer , av cykliner som også tar sulfa , til kloramfenikol .
Den dapsone kan føre til methemoglobinemi .
Videre, ifølge en allergisk mekanisme, kan antibiotika indusere et medikament overfølsomhetssyndrom , som vanligvis er ledsaget av eosinofili .
Lever manifestasjonerNoen av bivirkningene som er dokumentert i leveren inkluderer:
Cytolytisk hepatitt med ketolider , isoniazid , rifampicin ,
Kolestatisk hepatitt med amoksicillin-klavulansyre, erytromicin
Den fusidinsyre eller rifampicin kan forårsake hyperbilirubinemi .
AllergierAntibiotika er blant medisinene som allergiske reaksjoner er vanligst for. Dette er spesielt tilfelle med beta-laktamer og makrolider. Allergi mot et av antibiotika i en familie gjør det sannsynlig at det er allergi mot andre antibiotika i samme klasse. På den annen side er det ingen grunn til at det er kryssallergier mellom molekyler i forskjellige klasser, gitt de viktige forskjellene i kjemisk struktur, virkemåte og biotilgjengelighet. Allergier mot penicilliner er spesielt vanlige, men kan forsvinne etter flere år.
Allergiske manifestasjoner kan omfatte hudutslett ( utslett ), urtikaria , ødem , ubehag i luftveiene og mer sjelden mer alvorlige manifestasjoner ( angioødem , anafylaktisk sjokk , etc.). La oss indikere Antabuse-effekten som kan være forårsaket av imidazoler .
FordøyelsessystemetKvalme, oppkast kan observeres med alle klasser av antibiotika.
Hos mennesker inneholder fordøyelseskanalen en viktig commensal tarmflora som bidrar til fordøyelsesprosessen. Antibiotiske behandlinger, og spesielt de som bruker bredspektrede forbindelser, dreper ikke bare de patogene bakteriene som er ansvarlige for infeksjoner, men også noen av disse kommensale bakteriene. Dette fører til en øyeblikkelig ubalanse i fordøyelsesbakteriefloraen og kan dermed forårsake mer eller mindre alvorlige tarmtransittlidelser som vanligvis manifesteres av diaré under behandlingen.
Motor diaré sees hovedsakelig etter å ha tatt makrolider eller klavulansyre . De tetracykliner kan forårsake øsofagitt
Sjeldnere, og opptil to måneder etter at behandlingen er avsluttet, kan dette også lette re-kolonisering av fordøyelseskanalen av patogene bakterier. Noen av disse bakteriene vil sannsynligvis fremme milde eller alvorlige infeksjoner, for eksempel Clostridium difficile eller Klebsiella Oxytoca .
Administrasjon eller forbruk av probiotika, som Lactobacillus og Bifidobacterium , kan redusere risikoen for å utvikle C. difficile- infeksjon under antibiotikabehandling . Imidlertid har slik administrering ennå ikke vist noen signifikant innvirkning når det gjelder sykelighet og dødelighet fra alvorlige fordøyelsesinfeksjoner forårsaket av C. difficile (pseudomembranøs kolitt). Disse “stoffene av mikrobiell opprinnelse” har til felles fraværet av demonstrasjon av en spesifikk klinisk aktivitet.
Antibiotika og kreftEn epidemiologisk studie viste også at inntak av antibiotika var statistisk forbundet med en beskjeden, men signifikant økning i risikoen for å få visse kreftformer hos deltakere som hadde gjentatte resepter for antibiotika. Denne økningen var 20 til 50% av den relative risikoen sammenlignet med ueksponerte mennesker (sammenlignet med 2300% for røyking i lungekreft). Disse studiene viser også at det ikke er noen direkte årsakssammenheng, og denne effekten er ikke tydelig forklart.
Antibiotika og fedmeSpedbarn utsatt for antibiotika de første seks månedene av livet viser en økning på 22% i risikoen for fedme senere i livet. Denne epidemiologiske studien antyder at antibiotikabehandling eliminerer kommensielle bakteriearter fra menneskets tarmmikrobiota som er avgjørende for ernæringsbalansen.
Når en populasjon av bakterier blir utsatt for virkningen av et antibiotikum i omgivelsene, gjennomgår det seleksjonstrykk , noe som favoriserer cellene som er best i stand til å motstå effekten av disse molekylene. Litt etter litt velges således fremveksten av genetiske modifikasjoner som tillater et høyere motstandsnivå. Virkningen av antibiotika på bakterier induserer således en "akselerert" darwinistisk evolusjonsprosess som kan observeres på en menneskelig tidsskala. De første antibiotika ble introdusert på slutten av 1930-tallet; og i dag har resistens mot disse første generasjons penicillinforbindelser, streptomycin, spredt seg mye i bakterier, så deres terapeutiske bruk er opphørt. Den følgende tabellen viser datoene for introduksjonen av de største antibiotikafamiliene i det terapeutiske arsenalet og datoene for den første resistensen i kliniske stammer.
Antibiotika | Introduksjonsår | Utseende av den første motstanden |
---|---|---|
Sulfonamider | 1936 | 1940 |
Penicillin G | 1943 | 1946 |
Streptomycin | 1943 | 1959 |
Kloramfenikol | 1947 | 1959 |
Tetracyklin | 1948 | 1953 |
Erytromycin | 1952 | 1952 |
Ampicillin | 1961 | 1973 |
Ciprofloxacin | 1987 | 2006 |
Mange antibiotika er naturlige produkter eller avledet av naturlige produkter, ofte syntetisert av bakterier for å eliminere konkurrentene i omgivelsene. Disse antibiotikaproduserende bakteriene har generelt utviklet resistensmekanismer som tillater dem å unngå effekten av forbindelsen de produserer. Antibiotikaresistensgener eksisterte derfor ofte allerede i den bakterielle biosfæren, før de ble brukt av mennesker. Den mer eller mindre raske fremveksten av resistens i patogene organismer er derfor ikke overraskende, den er ofte knyttet enten til anskaffelse ved overføring av et av disse resistensgenene, eller til en tilpasning av et av disse genene. Motstand mot modifisering av molekylene som brukes . Dermed blir gradvis forbedring av beta-laktamer med industri (for eksempel cefalosporiner 1 m til 2 e deretter 3 th generasjonen) ble ledsaget av en samtidig utskilling av beta-laktamaser som gradvis har tilpasset seg nye forbindelser, under påvirkning av seleksjonstrykk.
Det er forskjellige resistensmekanismer, noen generelle som virker mot et bredt spekter av antibiotika og andre veldig spesifikke for bare en. Det er også overføringsmekanismer fra en art til en annen, som fremmer spredning av motstand og som presenteres nedenfor. I alle tilfeller resulterer mekanismen i en sterkt redusert virkning av antibiotika på målet eller i et tap av effekt av denne handlingen. Det er et bredt spekter av handlingsmekanismer som kan grupperes i følgende brede kategorier:
Antibiotisk målmutasjonHvert antibiotikum virker ved å feste seg til et bestemt mål i cellen: vegg, ribosom, etc. Tilstedeværelsen av en modifikasjon etter en mutasjon modifiserer bindingsstedet og forhindrer således binding av antibiotika. Det er en av mekanismene for resistens mot streptomycin , en av de første antibiotika som brukes til å behandle tuberkulose . Det er også en av de viktigste motstandsmekanismene mot rifampicin, som er en av antibiotika som erstattet streptomycin. Bakterielle RNA-polymerasemutasjoner observeres som blokkerer bindingen av rifampicin. Muterte aminosyrer ligger i nærheten av bindingsstedet (se figur til høyre).
Endring av målet for antibiotikaEt spesifikt enzym påvirker en kovalent kjemisk modifikasjon av målet, for eksempel en metylering, som hemmer bindingen av antibiotika, som i forrige tilfelle, men uten at det er noen endring av genomet. Denne typen mekanisme finnes i makrolidresistens , hvor det er en metylase som gir resistens ved å modifisere ribosomalt RNA på det antibiotiske bindingsstedet.
Antibiotisk måluttrykkVed å produsere mer av det målrettede makromolekylet, er bakteriene i stand til å opprettholde nok biologisk aktivitet til å vokse, til tross for tilstedeværelsen av antibiotika.
Metabolsk bypassBakteriene aktiverer en alternativ metabolsk vei som tar over fra den metabolske banen blokkert av antibiotika. Den biologiske funksjonen opprettholdes dermed.
Endring av antibiotikaMange resistente stammer lager et enzym som modifiserer eller spalter antibiotikamolekylet, og gjør det inaktivt. Det er den viktigste mekanismen for motstand mot β-laktaminer ( penicillin og cefalosporin-familien ) som involverer enzymer i β-laktamasefamilien .
Redusert membranpermeabilitetBakteriene “lukker” membranens porene som antibiotika går gjennom cellen. Disse porene består vanligvis av proteiner som danner kanaler og kalles poriner . Motstandsdyktige bakterier reduserer antall poriner.
Tilstrømning av antibiotikaBakterier er i stand til å eliminere antibiotika ved aktivt å pumpe dem ut av cellen, som bokstavelig talt "spytter" giftige forbindelser ut. Det er en av de viktigste motstandsmekanismene til Pseudomonas aeruginosa , et opportunistisk patogen som er ansvarlig for mange nosokomiale infeksjoner .
Uselvisk forsvarSvært resistente bakterier er i stand til å syntetisere indol i veldig store mengder for å dekke behovene til følsomme bakterier. Denne organiske forbindelsen har en dobbel funksjon av resistens: utstrømning av antibiotika og aktivering av en metabolsk vei som forhindrer syntesen av frie radikaler som kan fremmes av antibiotika.
Vi kan snakke om naturlig resistens hvis alle stammene av samme art er resistente mot et antibiotikum. Det er uttrykk for en medfødt eiendom som gjenspeiler forebygging av tilgang til målet eller fraværet av målet. Eksempel: ugjennomtrengelighet av veggene til Gram-bakterier eller deres fravær av vegg.
Denne typen resistens oppstår i ville stammer som aldri har vært i kontakt med et antibiotikum.
Ervervet motstand oppstår når et individ fra en populasjon av normalt mottakelige bakterier blir resistente. Denne motstanden gir den en selektiv fordel som gjør at den kan formere seg i nærvær av antibiotika, mens de andre blir hemmet eller drept. Utseendet til resistens er vanligvis en konsekvens av en mutasjon som dukker opp i kromosomet , og det er derfor vi snakker om kromosomal motstand. Under normale forhold er utseendet til mutasjon en spontan prosess med varierende frekvenser av utseendet, mellom 10 −6 og 10 −9 , avhengig av antibiotika, belastning og resistensmekanismen. Det er en sjelden hendelse. Antibiotikumet er ikke det mutagene middelet, det velger bare mutanter som har blitt resistente. Dette kan føre til samtidig resistens mot en hel familie av antibiotika .
Mutasjonen kan for eksempel forekomme i genet som koder for proteinet som antibiotika målretter mot. Det mutante proteinet binder ikke lenger antibiotikaen også, noe som ikke lenger kan fungere.
Mutasjonene vises uavhengig, så risikoen for å samtidig velge multippel resistens mot flere antibiotika ved spontan mutasjon er veldig lav. Dobbel motstand øker sannsynligheten for at motstand vises for hvert molekyl, dvs. 10-12 til 10-18 .
Kromosommotstand er generelt i stor grad begrenset til arten den forekommer i, fordi den ikke lett kan overføres til en annen celle på grunn av mangel på en spesifikk overføringsmekanisme.
PlasmidiskDe plasmider er små DNA- sirkulære i stand til å replikere autonomt i bakterier, ved siden av kromosomet. Naturlige plasmider bærer generelt et visst antall gener og spesielt gener for resistens mot antibiotika, så vel som overføringsgener som tillater passering av plasmidet fra en bakterie til en annen. Denne overføringen utføres vanligvis ved konjugering , en prosess der den overførende bakterien lager en pilus , et slags hulfilament gjennom hvilket DNA av plasmidet injiseres for å passere inn i en annen bakteriecelle. Syntesen av pilus er generelt også under kontroll av gener som bæres av plasmidet.
Det kan være en overføring mellom bakterier av samme art, men også mellom bakterier fra nærliggende arter. Denne konjugeringsmekanismen er en veldig effektiv aktiv DNA-overføringsmekanisme og muliggjør rask spredning av motstand. Ofte er flere resistensgener gruppert sammen på det samme plasmidet som således overføres fra celle til celle.
Det første motstandstilfellet ble observert i 1951 hos en japansk pasient. Han led av en Shigelle- infeksjon (et enterobakterium , det vil si en gramnegativ, mobil bacillus). Shigella forårsaket dysenteri som kunne kureres av sulfonamider, men det hadde blitt motstandsdyktig mot disse sulfonamidene. Forskere har vist at denne resistensen ledsages av in vitro- resistens mot andre antibakterielle stoffer.
De isolerte fra fordøyelseskanalen til andre pasienter, stammer av Escherichia coli (en annen Enterobacterium, utbredt i vann, jord, melk og avføring) som hadde fått motstand mot sulfonamider ved horisontal overføring mellom de to artene.
Det er andre DNA-overføringsmekanismer mellom bakteriearter som tillater spredning av antibiotikaresistensgener mellom bakterier. Imidlertid er disse mekanismene ikke spesifikke for plasmider og kan også være involvert i overføring av kromosomal resistens.
Den pneumococcus ( Streptococcus pneumoniae ) har utviklet resistens ved modifikasjon av en spesifikk membranprotein hvor penicillinene (PLP) bind, som krever høyere doser av antibiotika (typisk, amoxicillin ), eller til og med krever resept på et cefalosporin med 3 th generasjon (ofte ceftriaxone ). Motstand i Frankrike har blitt dokumentert siden 1978 . I 2000 var det rundt 50% motstandsdyktige stammer, spesielt i store byer. Motstand mot Streptococcus pneumoniae overvåkes i Frankrike av National Reference Center for Pneumococci, AP-HP European Hospital Georges-Pompidou , og den publiserer sin rapport i Weekly Epidemiological Bulletin eller BEH (se lenke nederst i artikkelen).
De metiresistente stafylokokker , spesielt formidable, er ufølsomme for penicilliner (i dem også ved modifisering av deres PLP), men også ved produksjon av en beta-laktamase og en meticilinase. Meti-R stafylokokkinfeksjoner er vanligvis alvorlige nosokomielle infeksjoner, som er ansvarlige for høy dødelighet. Glykopeptider er et klassisk terapeutisk alternativ. Produksjonen av beta-laktamase gjelder flere bakteriestammer: gonokokker , haemophilus influenzae , anaerober , enterokokker .
Eksperter kritiserer i denne sammenheng resepten noen ganger for lett (hyppige) visse antibiotika ( overresept ), inkludert når de er ineffektive (mot for eksempel viruset ).
Fenomenet vil også bli forsterket:
Den antibiotika-resistens har ført epidemiologer og helsemyndigheter til å argumentere for en mer rasjonell bruk av antibiotika (litt som den samordnede internasjonale forvaltningen av WHOs medisiner antimalariamidler ).
Antibiotika har ingen effekt på virus ; noen ganger foreskrives disse imidlertid i tilfelle kroppen blir svekket for å forhindre at den blir sårbar for sekundære bakterieinfeksjoner. Imidlertid er det mange leger (i Frankrike) som rutinemessig foreskriver antibiotika for virale tilstander , når de ikke vil være effektive, og de bare forsterker bakteriens motstand mot antibiotika.
Denne motstanden mot antibiotika blir ekstremt bekymringsfull, den er gjenstand for regelmessige advarsler fra statlige og internasjonale byråer. For eksempel :
I 2015 ble Burden BMR-studien om sykelighet og dødelighet av infeksjoner forårsaket av multiresistente bakterier mot antibiotika i Frankrike publisert av Institut National de la Veille Sanitaire i 2012. Denne studien utgjør 158 000 (127 000 til 245 000) BMR-infeksjoner som skjedde i 2012, inkludert nesten 16 000 invasive infeksjoner. MRSA og Enterobacteriaceae resistente mot C3Gs var ansvarlige for 103 000 (90 000 til 172 000) infeksjoner, eller 65% (70 til 75%) av totalen. Antall dødsfall som tilskrives disse infeksjonene var 12 500 (11 500 til 17 500), hvorav 2700 var knyttet til invasive infeksjoner.
I 1997 var 48% av det totale europeiske salget av antibiotika ment til veterinær bruk . I 2013, ifølge WHO , er minst 50% av verdens antibiotika beregnet på dyr.
Antibiotika kan brukes i husdyrhold som veterinærmedisiner, for helbredende eller forebyggende formål, så vel som for "vekstfaktorer":
Disse antibiotiske tilsetningsstoffene til dyrefôr har vært forbudt i Europa siden 1 st januar 2006(Sverige hadde forbudt det siden 1986), men fremdeles godkjent for forebyggende og helbredende formål, spesielt kollektivt for en gruppe dyr, på grunn av overbefolkning i industriell avl som gjør individuell behandling umulig. De er autoriserte i Canada, men bønder i fjørfesektoren har bestemt seg for å slutte å bruke dem; de er også autoriserte i USA.
Forbruk i verden699,09 t antibiotika ble solgt i 2013 for dyr (1,25 for innenlandske kjøttetere, 98,75% for husdyr), dette er det laveste volumet siden 1999 (start av nasjonal overvåking av antibiotikasalg) med en nedgang på 46,7%. Denne nedgangen i volum skal balanseres med det faktum at nyere antibiotika er mer aktive med lavere doser. Dette er grunnen til at eksponering av dyr for antibiotika beregnes med ALEA (Animal Level of Exposure to Antimicrobials) måling som tar hensyn til doseringen (varighet og doseringsbehandling) av dyr av en art under antibiotika (behandlet kroppsvekt) som er delt på massen av den totale dyrepopulasjonen (mulig behandles). Således betyr en ALEA på 0,305 for storfe at antibiotikabehandlingene behandlet 35% av storveens levende vekt, indeksen kan derfor være større enn 1 avhengig av antall og varighet av behandlingene. Eksponeringen i 2013 var ned 5,5% sammenlignet med 1999, alle arter kombinert, men økte spesielt for storfe (+ 14,7%) og fjærfe (+ 30%) mens den gikk ned for griser (-25%) og kaniner (-50%) .
Kveg | Orale kalver | Katter og hunder | Hester | Fiskene | Kaniner | Sau og geiter | Griser | Fjærfe | Annen | Total | |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Levende vekt behandlet (tonnasje) | 2 839 593 | 525 249 | 104.770 | 108,806 | 8.027 | 273 824 | 231 361 | 2,730,607 | 2 043 147 | 18 300 | 8 363 438 |
ALEA | 0,305 | 2,628 | 0,668 | 0,366 | 0,178 | 2.701 | 0,404 | 0,951 | 0,117 | 0,525 | 0,550 |
Hvert år kontrollerer Generaldirektoratet for mat mer enn 20 000 prøver av animalske produkter eller av animalsk opprinnelse for å lete etter spor etter veterinærmedisinske rester.
På slutten av 2017 ble det opprettet en Adelie-forening av seks profesjonelle veterinærorganisasjoner for å administrere utveksling av data (data om salg av antibiotika) mellom veterinæryrket og DGAL . Denne IT-plattformen skal gjenspeile veterinærenes "forretningsprosesser" for alle sine aktiviteter, etter et dekret (fra1 st april 2017) som særlig tar sikte på å vurdere mengdene av antibiotika som overføres av mottakerne av veterinærpreparatet.
Og i begynnelsen av 2018 for å dempe overdreven bruk av antibiotika i dyrehold, opprettet Toulouse National Veterinary School (ENVT) og National Institute for Agricultural Research (Inra) en enhet for "Terapeutiske innovasjoner og motstand" (InTheRes, basert i Toulouse) , dedikert til søket etter innovative alternativer under ledelse av professor Alain Bousquet-Mélou.
Antibiotikaresistens resulterer også i passering av resistente gener til mennesker (forurensning av vann og jord ved ekskrementer, matlaging ikke sterk nok til å ødelegge dem) og tilstedeværelse av antibiotika i kjøttet hvis den lovlige fristen for avslutning av behandlingen før slakting ikke var observert. I følge Generaldirektoratet for mat skjedde dette allerede med mindre enn ett positivt utvalg på to hundre i 1998 (som ikke er ubetydelig på nasjonalt nivå).
Det er få alternativer til antibiotika.
Den bakteriofag er basert legemiddel cocktails av fager eller bakteriofager , virus som er rettet mot bakterier sluke. Oppdaget av franske Félix d'Hérelle i 1916, ble de umiddelbart brukt, spesielt til å behandle de sårede under første verdenskrig, til fremveksten av antibiotika som var enklere å bruke og som erstattet dem. Bakteriofagiske stoffer er imidlertid fortsatt i bruk i den tidligere sovjetblokken. Den fag terapi er gjenstand for mye forskning rundt om i verden. I Frankrike kan de bare foreskrives innenfor rammen av en ATUn (Midlertidig autorisasjon for nominativ bruk).
Det er en synergi når antibiotika- og bakteriofagbehandlingene kombineres.
Nature Microbiology publiserte en 2016-studie om bruk av mikroskopiske stjerneformede polymerer for å drepe antibiotikaresistente bakterier. Disse SNAPP ( strukturelt nanotekniske antimikrobielle peptidpolymerer ) er dannet fra korte proteinkjeder. De har vist seg å være effektive i å ødelegge gramnegative bakterier. Polymeren var derimot ufarlig for organismen. Det ville ikke indusere motstand i mikrober.
En nylig oppdagelse av et molekylært verktøy som opprinnelig ble funnet i bakterier, kan vise seg å være et terapeutisk håp. CRISPR- teknologi bruker et enzym kalt Cas9 som fungerer som molekylær saks som kan kutte spesifikke sekvenser i DNA . Enzymet er i stand til å finne en målsekvens i kraft av et guide-RNA som kan konstrueres for å matche målsekvensen som man ønsker å redigere.
Ideen ville derfor være å designe et CRISPR-system som bare målretter mot bakterieresistensgener for å fjerne de delene av genomet som er ansvarlig for antibiotikaresistens. Det sterke ved denne metoden er at det vil gjøre det mulig å stadig tilpasse seg de nye resistensgenene som dukker opp med utviklingen av bakterier. Studier antyder at denne teknologien kan overvinne motstanden mot meticillin i staph ( Staphylococcus aureus ) MRSA , ansvarlig for infeksjoner på sykehus.
Denne lovende metoden er ikke bare effektiv, men også billig. For eksempel kommer kostnadene knyttet til varene som trengs for å kjøre et CRISPR-basert eksperiment til en kostnad på rundt tretti dollar mot en årlig kostnad i USA på tretti milliarder dollar for å kurere infeksjoner assosiert med bakteriell resistens mot antibiotika.
Andre antibiotika, kalt eligobiotika (fra det latinske eligo , velg, velg), ville være i stand til å ødelegge bare visse utvalgte bakterier, i motsetning til antibiotika som angriper større bakterieklasser. De kan særlig målrettet eliminere bakterier som har blitt resistente mot tradisjonelle antibiotika.
Siden antikken har vi vært i stand til empirisk å ty til muggsopp som utvikler seg på brød, soyabønner ... for å behandle infeksjoner; Imidlertid begynte historien om det som skulle kalles antibiotika, etter at teorien om bakterier, deretter under fremdrift av evolusjonsteorien, virkelig begynte: mikroorganismer som ble identifisert som årsaker til sykdom, begynte forskere å se for stoffer som delvis eller helt kan hemme dens utvikling. Spredningen av antibiotika fra slutten av 1940-tallet hadde en betydelig innvirkning på helsen til befolkningen, medisinsk praksis og vitenskapelig forskning. Deres bruk i veterinærmedisin så vel som i landbruket førte til like betydelige endringer.
Visse observasjoner, tilfeldige eller provoserte, fikk ulike forskere til å identifisere ufarlige bakterier som kunne motsette seg utviklingen av patogene bakterier. Allerede i 1877 observerte Pasteur og Jules Joubert at injisering av rotter med en løsning som inneholder miltbrann, så vel som forskjellige jordbakterier, ikke førte rottene til å utvikle miltbrann. Gjennom dette arbeidet ga Pasteur den første klare og utvetydige beskrivelsen av den mikrobielle antagonismen som andre hadde vært i stand til å indikere før ham. I tillegg så han de terapeutiske mulighetene for dette fenomenet J.-A. Auzias-Turenne , som døde i 1870, hadde allerede gått inn for bruk av mikrobielle antagonismer til terapeutiske formål. Hans ideer om dette emnet finner du i hans postume arbeid La Syphilization . I 1885 behandlet Arnaldo Cantani tilfeller av lungetuberkulose ved å spraye lungene med Bacterium termo. I 1887 viste Rudolf Emmerich at dyr som tidligere hadde blitt injisert med streptokokker ikke utviklet kolera. I 1888 viste Victor Babeş at visse saprofytiske bakterier hemmet utviklingen av Mycobacterium tuberculosis. I 1889 viste Bouchard at injeksjonen av Pseudomonas aeruginosa forhindret utvikling av miltbrann hos rotter.
Det var i 1888 at et antibakterielt stoff ble ekstrahert fra Bacillus pyocyaneus av E. von Freudenreich. I 1889 utførte Rudolf Emmerich og Oscar Löw kliniske studier på et antibiotikum, pyocyanase produsert av Bacillus pyocyaneus, en bakterie som nå heter Pseudomonas aeruginosa . Ustabil og giftig, stoffet ble forlatt (men hadde noen applikasjoner i form av salve for dermatoser).
Flere hundre eksempler på mikrobiell antagonisme ble dermed brakt frem i lyset uten å ha en praktisk oppfølging. Dette skyldes delvis oppmerksomheten som ble gitt til en annen forskningsvei, cellegift, etter oppdagelsen av arsfenamin ( Salvarsan ). I tillegg virket bruken av bakteriofager , oppdaget i 1917 av Félix d'Hérelle og umiddelbart brukt til terapeutiske formål, også en lovende vei.
Hvis begrepet antibiose ble foreslått i 1889 av Paul Vuillemin, i motsetning til fenomenet symbiose, for å beskrive fenomenet antagonisme mellom to mikrobielle arter, diskuteres farskapet til begrepet antibiotika (i adjektiv eller substantiv form): noen i æren René Dubos (fra 1940), andre Selman A. Waksman (i 1941, etter hans oppdagelse av streptomycin, som han beskrev som et “antibiotikum”; til og med så tidlig som i 1932).
Waksman foreslo i 1947 følgende definisjoner for å redusere tvetydighetene i betydningen av begrepet antibiotika:
Utseendet til syntetiske antibiotika førte til en ny definisjon som ble beskrevet i 1957 av Turpin og Velu:
"Enhver kjemisk forbindelse, produsert av en levende organisme eller produsert ved syntese, med en høy kjemoterapeutisk koeffisient, hvis terapeutiske aktivitet manifesterer seg ved svært lave doser, på en spesifikk måte, ved inhibering av visse vitale prosesser, med hensyn til virus , mikroorganismer eller til og med visse celler fra flercellede vesener. "
Vi vil legge merke til i denne definisjonen omtale av bruksområder som ikke bare er beregnet på bakterier, men også på virus, og til og med flercellede vesener som kan overraske så mye de nylige kampanjene som var ment for publikum - i hvert fall i Frankrike - minnet destinasjonen utelukkende. . I dag eksisterer flere definisjoner sammen, de skiller seg ved tilstedeværelsen eller ikke av begrepene selektiv toksisitet, av bakteriell opprinnelse og av begrensning av målet til bare bakterier.