TRPV4

TRPV4- reseptorer (akronym for “transient receptor potential vanilloid 4”) er ionotrope reseptorer aktivert av molekyler i vanilloidfamilien . Genet er TRPV4 , som ligger på humant kromosom 12 .

Roller

Det uttrykkes i lungevevet og i det enteriske nervesystemet .

Det er en kalsium- og magnesiumkanal, aktivert av varme, osmotisk trykk og av visse kjemiske stimuli, gjennom forskjellige veier.

Det regulerer differensieringen av osteoklaster så vel som dannelsen av brusk . På hjerte nivå styrer den differensieringen av fibroblaster til myofibroblaster. På lungenivå øker stimuleringen av vaskulær permeabilitet, noe som kan være ansvarlig for lungeødem .

I medisin

Mutasjonen av genet er ansvarlig for artropati av familiær brachydactyly- type eller for visse former for ryggmuskelatrofi inkludert Charcot-Marie-Tooth type 2 C.

Visse mutasjoner i genene fører til økt risiko for kronisk obstruktiv lungesykdom , og proteinet ser ut til å være involvert i lungefibrogenese.

Terapeutisk mål

Flere molekyler er under utredning. GSK2193874 hemmer proteinet og gir bedre oppløsning av lungeødem i en dyremodell. Et annet molekyl, en agonist av denne reseptoren, letter blæresammentrekning.

Merknader og referanser

  1. Liedtke W, Molekylære mekanismer for TRPV4-mediert nevral signalering , Ann NY Acad Sci, 2008; 1144: 42-52
  2. Vriens J, Watanabe H, Janssens A, Droogmans G, Voets T, Nilius B, Cell hevelse, varme og kjemiske agonister bruker forskjellige veier for aktivering av kationskanalen TRPV4 , Proc Natl Acad Sci USA, 2003; 101: 396 –401
  3. Masuyama R, Vriens J, Voets T et al. TRPV4-mediert kalsiumtilstrømning regulerer terminaldifferensiering av osteoklaster , Cell Metab, 2008; 8: 257-265
  4. Muramatsu S, Wakabayashi M, Ohno T et al. Funksjonelt genscreeningssystem identifiserte TRPV4 som en regulator for kondrogen differensiering , J Biol Chem, 2007; 282: 32158-32167
  5. Adapala RK, Thoppila RJ, Luther DJ et al. TRPV4-kanaler formidler hjertefibroblastdifferensiering ved å integrere mekaniske og oppløselige signaler , J Mol Cell Cardiol, 2013; 54: 45–52
  6. Hamanaka K, Jian MY, Weber DS et al. TRPV4 setter i gang den akutte kalsiumavhengige permeabilitetsøkningen under ventilatorindusert lungeskade i isolerte muselunger, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2007; 293: L923 - L932
  7. Lamandé SR, Yuan Y, Gresshoff IL et al. Mutasjoner i TRPV4 forårsaker arvelig artropati i hender og føtter , Nat Genet, 2011; 43: 1142–1146
  8. Auer-Grumbach M, Olschewski A, Papic L et al. Endringer i ankyrin-domenet til TRPV4 forårsaker medfødt distalt SMA, scapuloperoneal SMA og HMSN2C , Nat Genet, 2010; 42: 160–164
  9. Deng HX, Klein CJ, Yan J et al. Scapuloperoneal spinal muskelatrofi og CMT2C er alleliske lidelser forårsaket av endringer i TRPV4 , Nat Genet, 2009; 42: 165–169
  10. Zhu G, et al. Forening av TRPV4-genpolymorfier med kronisk obstruktiv lungesykdom , Hum Mol Genet, 2009; 18: 2053–2062
  11. Rahaman SO, Grove LM, Paruchuri S et al. TRPV4 formidler myofibroblastdifferensiering og lungefibrose hos mus , J Clin Invest, 2014
  12. Vincent F, Acevedo A, Nguyen MT et al. Identifisering og karakterisering av nye TRPV4-modulatorer , Biochem Biophys Res Commun, 2009; 389: 490–494
  13. Thorneloe KS, Cheung M, Bao W et al. En oralt aktiv TRPV4-kanalblokkerer forhindrer og løser lungeødem indusert av hjertesvikt , Sci Transl Med, 2012; 4: 159ra148
  14. Thorneloe KS, Sulpizio AC, Lin Z et al. N - ((1S) -1 - {[4 - ((2S) -2 - {[(2,4-diklorfenyl) sulfonylamino } -3-hydroksypropanoyl) -1-piperazinyl] karbonyl} -metylbutyl) -1- benzotiofen-2 karboksamid (GSK1016790A), en ny og potent forbigående reseptor potensial vanilloid 4-kanals agonist induserer urinblære sammentrekning og hyperaktivitet: Del I ], J Pharmacol Exp Ther, 2008; 326: 432–442