mTOR

mTOR (engelsk mekanisk mål for rapamycin - tidligere pattedyrmål for rapamycin ), på fransk mål for rapamycin hos pattedyr) er en enzymfamilie av serin / treoninkinase som regulerer celleproliferasjon , cellevekst , mobilitetscellen , celleoverlevelse , protein biosyntese og transkripsjon .

På det patologiske nivået har mTOR vært assosiert med tumorigenese i flere år, men rollene til mTOR i fedme, sult og energi-homeostase av hele organismen har også blitt fremhevet.

Funksjon

Nåværende forskning indikerer at mTOR integrerer informasjon fra flere signalveier, inkludert insulin , vekstfaktorer (for eksempel IGF-1 og IGF-2 ) og mitogener . mTOR er også en indikator på mengden næringsstoff som er tilgjengelig for cellen, samt energi- og redoksstatus . Forstyrrelser i mTOR-signalveien forårsaker flere sykdommer, spesielt forskjellige typer kreft . Den rapamycin er et naturlig bakterielt produkt som kan hemme mTOR ved å knytte med dets intracellulære reseptor FKBP12 . Den FKBP12 - rapamycin -komplekset binder direkte til FKBP12-Rapamycin Binding (FRB) domene av mTOR.

mTOR fungerer som en katalytisk underenhet og danner to distinkte molekylære komplekser i cellen.

Komplekser

mTORC1

MTOR 1-komplekset (mTORC1) består av mTOR, Raptor (et regulatorisk protein assosiert med mTOR), PRAS40 (prolinrikt Akt-substrat på 40 kDa), Deptor (DEP-domeneholdig mTOR-interagerende protein) og d 'et proteinrelatert til β-underenheten til proteinet G / LST8- komplekset (mLST8 / GβL). Dette komplekset fungerer som integrator av næringsstofftilgjengelighet / energi / redoks potensial signaler og styrer proteinbiosyntese . Denne generelle mekanismen for translasjonsregulering involverer fosforylering av mTORC1 av et protein kalt 4EBP ( eIF4E-bindende protein ), som er en hemmer av eIF4E- initieringsfaktoren . Det generelle nivået av translasjon av messenger-RNA i cellen styres således av tilgjengeligheten av denne faktoren. Aktiviteten til dette komplekset stimuleres av insulin , vekstfaktorer , serum , fosfatidinsyre , aminosyrer , spesielt leucin . Den oksidativt stress og energimangel (ATP / ADP-forhold lav) regulere mTOR-aktivitet i negativ retning.

mTORC2

MTOR 2-komplekset (mTORC2) er sammensatt av mTOR, proteinet assosiert med mTOR som sies å være ufølsomt for rapamycin (Rictor), GβL og proteinkinasen aktivert av stress (mSIN1). mTORC2 er en essensiell regulator av cytoskelettet gjennom sin stimulerende effekt på F- aktin , paxillin , RhoA , Rac1 , Cdc42 og proteinkinase C α (PKCα) fibre. Imidlertid har mTORC2 uventet funksjoner som ligner på "PDK2." mTORC2 fosforylerer serin / treoninproteinkinase Akt / PKB på serin 473, stimulerer fosforylering av Akt på treonin 308 ved PDK1 og fører til aktivering av Akt .

MTOR-hemmere som medikamenter

Rapamycin finnes også ofte under navnet sirolimus som brukes sammen med andre mTOR-hemmere i forebygging av transplantatavstøting etter transplantasjon . Temsirolimus ( Torisel ), en annen mTOR-hemmer, er nå godkjent i nyrekreft. Forsøk er i gang med forskjellige typer kreft og leukemi med temsirolimus og everolimus ( Afinitor ) .

Merknader og referanser

  1. (no) Hay N, Sonenberg N, “  Upstream and downstream of mTOR  ” , Genes Dev , vol.  18, n o  162004, s.  1926-45 ( PMID  15314020 , les online )
  2. (en) Beevers C, Li F, Liu L, Huang S, "  Curcumin hemmer pattedyrmålet for rapamycin-medierte signalveier i kreftceller  " , Int J Cancer , vol.  119, n o  4,2006, s.  757-64 ( PMID  16550606 )
  3. (in) Guertin DA, Sabatini DM, "  Definere mTORs rolle i kreft.  » , Kreftcelle , vol.  12, n o  1,2007, s.  9-22 ( PMID  17613433 , les online )
  4. (in) Cota D Proulx K, Smith KA, SC Kozma, Thomas G, Woods SC, Seeley RJ, "  Hypothalamic mTOR signalering Regulerer matinntak.  ” , Science , vol.  312, nr .  57752006, s.  927-930 ( PMID  16690869 , les online )
  5. (in) Tokunaga C Yoshino K, K Yonezawa, "  mTOR integrals amino acid- and energy-sensing pathways  " , Biochem Biophys Res Commun , vol.  313, n o  to2004, s.  443-6 ( PMID  14684182 )
  6. (in) Huang S, P Houghton, "  Mechanisms of resistance to rapamycins  " , Drug Resist Updat , vol.  4, n o  6,2001, s.  378-91 ( PMID  12030785 )
  7. (en) Huang S, Bjornsti M, Houghton P, “  Rapamycins: action of action and cellular resistance  ” , Cancer Biol Ther , vol.  2 n o  3,2003, s.  222-32 ( PMID  12878853 )
  8. (in) Wullschleger S Loewith R, Hall M, "  TOR signaling in growth and metabolism  " , Cell , vol.  124, n o  3,2006, s.  471-84 ( PMID  16469695 )
  9. (en) Kim D, Sarbassov D, Ali S, King J, Latek R, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini D, "  mTOR interagerer med raptor for å danne et næringsfølsomt kompleks som signaliserer til cellevekstmaskineri  ” , Cell , vol.  110, n o  to2002, s.  163-75 ( PMID  12150925 )
  10. (i) Kim D Sarbassov D Ali S, Latek R Guntur K Erdjument-Bromage H, Tempst P Sabatini D "  GbetaL, en positiv regulator av rapamycin følsomme bane som kreves for næringsfølsomme interaksjon entre raptor og mTOR  ” , Mol Cell , vol.  11, n o  4,2003, s.  895-904 ( PMID  12718876 )
  11. (in) Fang Y Vilella-Bach M, Bachmann R Flanigan A, Chen J, "  fosfatid-syre-mediert mitogen aktivering av mTOR-signalering  " , Science , vol.  294, n o  5548,2001, s.  1942-5 ( PMID  11729323 )
  12. (in) Inoki K, Zhu T, Guan KL, "  TSC2 formidler cellulær energirespons for å kontrollere cellevekst og overlevelse.  ” , Cell , vol.  115, n o  5,2003, s.  577-90 ( PMID  14651849 )
  13. (no) Frias M, Thoreen C, Jaffe J, Schroder W, T Sculley, Carr S, Sabatini D, "  mSin1 er nødvendig for Akt / PKB fosforylering, og dens definerer tre forskjellige isoformer mTORC2s  " , Curr Biol , Vol.  16, n o  18,2006, s.  1865-70 ( PMID  16919458 )
  14. (en) Sarbassov D, Ali S, Kim D, Guertin D, Latek R, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini D, “  Rictor, en roman bindende partner av mTOR, definerer en rapamycin-ufølsom og raptor -avhengig vei som regulerer cytoskelettet  ” , Curr Biol , vol.  14, n o  142004, s.  1296-302 ( PMID  15268862 )
  15. (i) Sarbassov D, D Guertin, Ali S, D Sabatini, "  Fosforylering og regulering av Akt / PKB av rictor-mTOR-komplekset  " , Science , vol.  307, n o  5712,2005, s.  1098-101 ( PMID  15718470 )
  16. (en) Stephens L, Anderson K, Stokoe D, Erdjument-Bromage H, Painter G, Holmes A, Gaffney P, Reese C, McCormick F, Tempst P, Coadwell J, Hawkins P, "  Protein kinase B kinases That medierer fosfatidylinositol 3,4,5-trisfosfatavhengig aktivering av proteinkinase B  ” , Science , vol.  279, n o  5351,1998, s.  710-4 ( PMID  9445477 )
  17. "  " AKT ILGF & Wnt pathways "på healthvalue.net  " (vist 12 juli 2007 )