Fenomener av motstand rottegift (rottegift eller) har blitt observert siden midten av XX th århundre. De forholder seg til og med veldig kraftige antikoagulantia (også kalt " antivitamin K ") som er veldig kraftige, for eksempel bromadiolon , som selv erstattet gnagere som forskjellige gnagerpopulasjoner hadde tilpasset seg (ofte på få tiår). Denne motstanden er bekymringsfull, både for økonomiske, helsemessige, sosiale og miljømessige spørsmål. Forskere prøver å bedre forstå mekanismene for denne motstanden for å finne løsninger.
Motstand har utviklet seg i det minste siden antikoagulantia har blitt brukt som rottegift og suricider for å erstatte andre produkter som er for giftige og ofte ikke nedbrytbare.
Disse kjemiske antikoagulantia ( coumaphene , coumachlor , coumatetralyl , bromadiolone , difenacoum ...) og indan-1,3-dion ( chlorophacinone , difacinone , difenacoum ...) så ut til å utgjøre et godt kompromiss mellom effektivitet, pris og sikkerhet for mennesker.
Alle disse produktene var i utgangspunktet veldig effektive, og alle gnagere skulle være spesielt følsomme for dem på grunn av det lille blodvolumet og den høye hjertefrekvensen som kjennetegner dem.
Ikke desto mindre observeres resistente stammer av gnagere regelmessig over hele verden.
Motstander som var fysiologiske, tilpasset gnagere (sammenlignet med medisinresistens mot antibiotika), ble mistenkt at gnagere var "ville" og "nær mennesket" siden 1950 eller 60 . Lokalt, da i hele regioner, ble brukerne utsatt for et tap av produktets effektivitet. Giften så imidlertid ut til å være riktig påført med tanke på mål, steder og doser, og agnene ble tydeligvis konsumert (det var derfor ikke en tilpasning ved å miste giftens gift for de aktuelle gnagerne).
En av de første tilfellene av en rotts definitive tilpasning til en rottegift ble beskrevet i Skottland i 1958 . Samtidig ble det gjort en identisk observasjon hos mus. I 1960 handlet en publikasjon om motstanden til brune rotter mot coumafen . Andre tegn på tilpasning av rotter dukket opp på 1960-tallet. Lignende fenomener ble mistenkt i USA på gårder også på 1960-tallet.
Disse motstandene ble tydelig bekreftet i 1971. Denne informasjonen bekymret WHO, som i 1971 foreslo en protokoll for evaluering av følsomheten til rotter for antikoagulantia-rodenticider.
Noen forfattere spekulerer i at bare en del av fenomenet kan observeres, og at den massive bruken av antikoagulantia over 50 år er opprinnelsen til resistens som når opp til 50 til 60% av befolkningen som ble undersøkt (av rotter, fenomenet blir mindre utforsket i mus).
Nye publikasjoner viser da effektivt at resistente populasjoner er til stede i Belgia (2003, 1984), i Danmark i 1995 (brun rotte, svart rotte og mus), i Finland hos mus, i Frankrike hos brune rotter, svarte rotter og mus, i 1995 og 2005, i Tyskland hos brune rotter, svarte rotter og mus i 1995, i 2001 og 2005, i England hos brune rotter, svarte rotter og mus i 2001 og 1995, i Italia hos brune rotter i 1980, i New Zealand hos mus og brune rotter i 1994, i Sverige hos mus i 1984, i Sveits hos mus i 1981. Disse rottene eller musene var resistente mot warfarin, coumatetralyl, bromadiolon og, svakere, difenacoum.
Mer nylig har fenomenet blitt studert bedre fra et genetisk synspunkt i Tyskland hvor det anses å være bekymringsfullt i områder med intensivt jordbruk og svineavl der det i 2007 ble anslått at 26.000 km 2 i det nordvestlige Tyskland (hvor ca 50% av landets grisegårder er funnet, eller nesten 15 millioner griser, hvor Tyskland er den største produsenten av griser i Europa) var okkupert av resistente rotter. I 2011 viser en studie av stammen av resistente rotter (mot bromadiolon) oppdaget i Westfalen at de fleste av disse bærer Y139C-markøren i VKOR-genet (allerede identifisert i 2004). I følge BCR- motstandstesten ble 50 til 100% av de studerte rottene (avhengig av gårdene de kom fra) funnet å være resistente før feltforsøk. Og 29 til 100% av rottene (avhengig av gården) overlevde faktisk rottegiftbehandlingene.
I 2007 ble resistente befolkninger funnet lenger øst enn mistenkt, så langt som til byen Hannover . Derateringsfeil ble også rapportert for husmus ( Mus musculus / domesticus ). Det ble foreslått i 2007 at molekylære genetiske tester skulle brukes til å forbedre overvåking av antikoagulasjonsresistens og gi mer nøyaktig informasjon til skadedyrbekjempere.
Denne motstanden ser ut til å utvide seg over hele Europa, spesielt i store mat- og jordbruksanlegg (inkludert husdyr).
Fremveksten av rodenticidresistente stammer er bekymringsfullt for helserisikostyrere av flere grunner. For det første er rotten vektoren til mer enn 45 zoonoser , inkludert leptospirose , pest , kolera , hantavirus , salmonellose , pasteurellose , svinedysenteri , trichinose , toxoplasmose, etc.). For å markere territoriet sprer det urinen (som kan være smittsom), mens den produserer rundt 25 000 avfall per år (en mus produserer 17 000).
Generalisert motstand vil også være katastrofal for jordbrukssikkerhet (5 til 15% av verdens kornavlinger er fortsatt plyndret eller tilsmusset av gnagere, hovedsakelig av rotter (20 millioner t / år). De fleste gnagere er imidlertid veldig produktive, uten rovdyr, uten sykdom, og i en ideell sammenheng, kunne et par rotter og deres suksessive kull produsere rundt 20 millioner individer på tre år, og musen er enda mer fruktbar. å finne rikelig mat, ofte overdose i vitaminer og sporstoffer, noen ganger beriket med vekst hormon og antibiotika, gir dem et veldig gunstig miljø (inkludert vitamin K som hjelper dem å motstå rottegift). 80% av barn og 89% av barn i Ontario har rotter og mus.
Lokalt er rotter også ansvarlige for noen skader på bygninger (spesielt isolasjon, men også elektriske eller ventilasjonsanlegg, emballasje, plastrør osv.). Denne skaden har menneskelige, sosiale og sikkerhetskostnader.
Til slutt kan en genetisk ervervet motstand føre til at skadedyrbekjempere bruker gift som er enda farligere, og som, hvis de blir misbrukt, også direkte eller indirekte kan drepe et stort antall naturlige rovdyr av gnagere, og til og med mennesker.
Flere mekanismer er mulige og kan utvilsomt gi fordelene for gnagere.
En aversjon fra gnagere er en sannsynlig hypotese for "første generasjon" antikoagulantia, men mindre for nylige giftstoffer som ikke har en ubehagelig smak som kan oppdages av dyret.
Slike aversjoner kunne bare demonstreres i laboratorier for visse antikoagulantia absorbert i ikke-dødelige doser av den brune rotten).
De vil bli tilrettelagt:
På den annen side er de såkalte "andre generasjons" antikoagulantia ( difenacoum , bromadiolone , brodifacoum og flocoumafen ) kraftigere og utstyrt med en mer vedvarende effekt (flere måneder, selv etter et enkelt matinntak); dermed måtte et barn som ved et uhell inntok en annen generasjons antikoagulant behandles i syv måneder. Og en voksen som prøvde selvmord med andre generasjons blodfortynner, trengte 8 måneders vitamin K-behandling.
Gnagere har en sterk sosial aktivitet og ser ut til å vise eksepsjonelle mestringsevner. I noen tilfeller virker unngåelsesatferd tydelig (som i møte med mekaniske feller).
Det antas at disse rottene gradvis ble resistente mot visse gnagere ( "første" og "andre generasjon" (resistens observert ved doser opptil 10 ganger høyere enn normalt dødelige doser) etter gjentatt kontakt med disse produktene kombinert med naturlig seleksjon .
En engelsk studie viste at i begynnelsen av 1990, i studieområdet, Brodifacoum og flocoumafene forble like effektivt i områder med motstand og ikke-motstand, mens Difenacoum og bromadiolon hadde mistet sin effekt der.).
I dette tilfellet syntes mengden kornblanding som er lagret på gårdene også å spille en rolle (mer velmatte rotter og mindre appetitt på agn?). Det samme gjorde nærheten til resistente kildepopulasjoner (som spredte seg til områder der det ikke er noen motstand ettersom de ikke-resistente gnagere er forgiftet) (Jf. kilde-vaske teori ).
Regelmessig assimilering av små doser av noen rotter kan derfor fungere som en seleksjonsfaktor for resistente stammer (mutasjon av VKORC1-genet), men på en differensiert måte i henhold til territoriene og produktene. Fangst eller knapphet på naturlige gnagere (rovdyr, rovfugler, slanger) kan også fremme spredning og spredning av gnagere.
Det ble også vist (i 1993, hos mus og tre resistente stammer av laboratorierotter ) at vitamin K3 tilsatt til fôr til husdyr (fjærfe, griser, etc.), som er veldig populært blant rotter, var i tilstrekkelig mengde til å ha en signifikant motgift mot visse rotteforgiftninger ( difenacoum , bromadiolone , brodifacoum og flocoumafene ). Denne effekten ble markert med 5 mg / kg mat, men forsvant under en terskel som ligger på 1 til 2 mg (for de stammene av rotter som ble brukt i dette eksperimentet).
Disse rottene ser ennå ikke ut til å motstå de såkalte tredje generasjons rodenticider ( difethialone , difacoum ).
Et mutantgen ble identifisert i Frankrike (Y139F), og deretter ble fem andre mutasjoner identifisert i Europa.
Et utbrudd av genetisk muterte rotter motstandsdyktige mot antikoagulerende gift ble nylig observert i 2012 i Henley-on-Thames . Disse rottene er motstandsdyktige mot giftstoffer som brukes av lokale myndigheter, samt av rottekontrollbedrifter, bønder, jegere eller viltvoktere. De er funnet på gårder der de er vanlige, på grunn av overflod av rike, konsentrerte fôr . Men det har også blitt funnet i urbane områder rundt Oxfordshire River (hvor tre fjerdedeler av rottene nå er motstandsdyktige). Disse rottene kan ha migrert fra deler av Berkshire og Hampshire. En genetisk analyse av prøver av halene til hundrevis av rotter gjorde det mulig å kartlegge populasjonen som hadde motstandsgenet, og viste sin tilstedeværelse i utkanten av urbane områder (Henley og to byer i Berkshire; spesielt Caversham og Sonning ). Rottepopulasjonen er estimert til rundt 10,5 millioner individer i Storbritannia.
Motstand kan kombinere to aspekter, arvelig (genetisk), knyttet til et seleksjonspress i møte med veldig eller for generell bruk av rottegift, og / eller ervervet atferdsmotstand (dyret unngår agnet ) og / eller fysiologisk.
Legene har brukt antikoagulantia hos pasientene i lang tid.
Tidligere festet de medisinske igler . I dag bruker de ganske ofte molekyler som er identiske med de som brukes av visse rottegifter. Forskere hadde derfor ideen om å lete etter mulige resistensfenomener hos mennesker for å bedre forstå opprinnelsen eller identifisere resistensgener.
Motstand (medfødt eller ervervet) mot antikoagulerende medisinske behandlinger basert på de samme molekylene som visse rottegifter er svært sjeldne hos mennesker, men eksisterer. I det minste noen få tilfeller er de dokumentert.
Den første observerte saken er fra 1961. Hypotesen er i det andre tilfellet lagt til grunn at en pasient kan bli "motstandsdyktig" mot to antikoagulantia etter å ha blitt utsatt for dem over en lang periode. Dette var derivater av kumarin og indanion i dette tilfellet, og blodprøven viste at pasienten hadde tatt disse medisinene riktig. Hos denne pasienten måtte (oral) dose økes til nesten firedoblet på 200 dager for å oppnå samme effekt. Hvis det ikke har vært noen interaksjon med et annet legemiddel som har motgift, kan forklaringene for eksempel være en malabsorpsjon (hemming av tarmabsorpsjon ) av produktet, som det ble vist hos en pasient som utviklet resistens mot warfarin (2/3 av det orale dosen ble ikke lenger absorbert, mens behandlingen i to år normalt hadde vært effektiv). I dette tilfellet var pasienten også resistent mot dikoumarol , men fenindionet viste seg å være aktivt og / eller en del av produktet ble ødelagt av metabolisme (muligens av tarmfloraen , eller andre uklare faktorer har grepet inn. Når motstanden ikke er genetisk, kan det være betydelig, men midlertidig (varer bare noen få måneder, for eksempel når det gjelder en 62 år gammel mannlig pasient (som har motstått, - midlertidig - til 3 ganger den normalt aktive dosen), beskrevet i 1993 Pasienten trengte 60 mg warfarin / dag for å ha en antikoagulasjonseffekt tilsvarende den som ble oppnådd med en dose på 2,5 til 10 mg / dag - det maksimale ble ansett som 15 mg / d hos voksne menn. Ingen diett- eller tarmfaktor syntes for å være i stand til å forklare denne avviket. Hos en av de to søstrene til denne pasienten (mann, svart, 30 år gammel) ble den samme motstanden observert, men ikke hos søsteren eller hos 15 svarte forsøkspersoner testet for det samme produktet som en "kontrollgruppe". Forklaringen synes derfor her å være genetisk og familiær.
Andre familiesaker er identifisert).
I to tilfeller av genetisk motstand ble det foreslått tilstedeværelse av en unormal reseptor for et enzym og sterk affinitet for vitamin K, noe som kunne forklare (i disse 2 tilfellene) en hemmende effekt av antikoagulantia.
En hypotyreose ser også ut til å hemme effekten av visse antikoagulantia. Flere tilfeller av tilsynelatende motstand skyldtes faktisk et uoppdaget inntak av vitamin K eller et diett som var for flytende.
Motstandsnivået måles ved en internasjonal test ("internasjonalt normalisert forhold" (eller internasjonalt normalisert forhold , INR) basert på en blodrespons ( basert blodproppsrespons eller "BCR").
Rotter anses å være resistente når de tåler en dose gift som er 2,5 ganger større enn normalt, og denne motstanden overføres til påfølgende generasjoner (ellers snakker vi om enkel "metabolsk variabilitet", og ikke "motstand").
Andre giftstoffer kan brukes, men er for tiden forbudt på grunn av deres miljøgiftighet eller for mennesker.
Bedømt etter hva som har skjedd innen antibiotikaresistens i mikrober eller med en viss insektresistens mot insektmidler, kan resistens oppnådd ved genetisk seleksjon, når den har blitt generalisert eller bredt diffundert, ikke overvinnes ved en liten økning i dosen. I mygg, lus, kakerlakk eller andre såkalte "skadelige" insekter og mye utsatt for insektmidler, er det etter noen tiår med eksponering og tilpasning ofte en økning på flere tusen ganger dosen nødvendig for å drepe dem.
Disse dosene er da mye mer skadelige for økosystemer og mennesker, så vel som for de naturlige rovdyrene til disse insektene, som derfor kan fortsette å tilpasse seg.
Løsningene som er nevnt i litteraturen er andre alternativer som skal oppfunnes, kombinasjonen av flere kontrollstrategier, endring av dem regelmessig, eller rasjonalisert bruk av eksisterende "ikke-toksiske" alternativer.