En telomer er en svært repeterende, og derfor en priori ikke-kodende , DNA- region på slutten av et kromosom . Når et stangkromosom av en eukaryot replikeres, under replikasjon, som går forut for mitose (celledeling), viser det enzymatiske komplekset av DNA-polymerase seg ikke i stand til å kopiere de siste nukleotidene : fravær av telomer vil bety raskt tap av genetisk informasjon som er nødvendig for mobilnettet fungerer. Nyere arbeid antyder imidlertid at repeterende telomer- DNA kan transkriberes til repeterende RNA som kan spille en rolle i telomerestabilisering. Telomer kommer fra gresk telos , slutten og meros , del, derfor delen på slutten av DNA.
Telomerer forkortes med alder, betennelse og stress . Studier har vist at korte telomerer er forbundet med høyere risiko for aldersrelaterte sykdommer.
I 1971 antok den russiske biologen Alekseï Olovnikov først at den maksimale levetiden til celler i kultur ( Hayflick-grense ) er korrelert med det progressive tapet av telomere sekvenser. Faktisk under hver celledeling eroderer telomerer til de når en kritisk størrelse som deretter utløser en oppføring i cellenes aldring. Telomerer fungerer som en biologisk klokke som styrer levetiden til celler. Denne teorien er kjent som den telomere aldringsteorien. Det forutsier også eksistensen av et enzym som er i stand til å reversere prosessen ved å syntetisere nye telomere DNA-sekvenser: dette er telomerase . Identifikasjonen av telomerase ble utført i 1985 av Elizabeth Blackburn og Carol Greider . Dette arbeidet ble tildelt Nobelprisen for fysiologi eller medisin i 2009 .
I de fleste prokaryoter er kromosomene sirkulære ( plasmider ), og har derfor ikke en ende som kan endres ved ufullstendig replikering. En liten andel bakteriekromosomer (som Streptomyces og Borelia ) er stavformede og har telomerer hvis struktur og funksjon avviker markant fra eukaryote kromosomer. I den interfasiske perioden av cellesyklusen kan telomerene være plassert i områdene lengst fra sentrum av kjernen.
Telomerer inneholder gjentatte DNA-sekvenser, som gir beskyttelse for kromosomendelser. De forhindrer at kromosomet løser seg ut, og at dets slutt blir sett på som et brudd i DNA-dobbeltstrengen, noe som kan føre til kromosomsveis ved fusjon av deres respektive telomerer. I tillegg er DNA-replikasjon (av DNA-polymerase ) ikke perfekt i endene: det replikerte segmentet er generelt kortere enn originalen. Tilstedeværelsen av telomerer, uten genetisk informasjon, ville dermed forhindre tap av data. Disse sekvensene gjentas flere hundre ganger på hvert menneskelig kromosom. Telomerer er dekket av proteiner, "shelterins" .
Den telomerase , enzymer transkriptase invers spesialisert, for å sikre syntese og vekst av telomerer i mennesker og hos de fleste andre organisasjoner. Disse enzymene er veldig aktive, spesielt for celler som deler seg mange ganger (eksempel: stamceller ).
Somatiske celler fra pattedyr (og andre) uten telomerase mister gradvis telomere sekvenser som et resultat av ufullstendige replikasjoner. Når pattedyrstelomerer forkortes, når celler til slutt replikasjonsgrensen og utvikler seg til aldring eller alderdom. Senescence involverer p53- og pRb- veier og fører til arrestasjon av celleproliferasjon. Senescence kan spille en viktig rolle for å undertrykke kreftutbrudd, selv om arv av kortere telomerer sannsynligvis ikke beskytter mot kreft. Med sterkt forkortede telomerer er celleproliferasjon mulig ved å inaktivere p53- og pRb-banene. Celler som kommer inn i spredning etter inaktivering av p53- og pRb-stiene gjennomgår en "krise". Denne krisen er preget av grove kromosomale omlegginger og genominstabilitet. Nesten alle celler overlever det ikke.
I mange humane celletyper blir DNA-replikasjon og ekspresjon av TERT-genet, som koder for omvendt telomerasetranskriptase, undertrykt. Telomerene til disse cellene forkorter derfor gradvis med hver divisjon: de sies å utgjøre biologiske klokker . Tvert imot, i vev med intens cellemultiplikasjon, for eksempel stamceller eller hvite blodlegemer, uttrykkes TERT-genet og lengden på telomerer forblir konstant.
Hos mennesker er den gjentatte sekvensen av telomerer TTAGGG, over en lengde på 3 til 20 kilobaser . Ytterligere 100 til 300 kilobaser gjentagende forbinder telomeren med resten av kromosomet. Disse repetisjonene varierer fra art til art, men inneholder mange guanin - cytosinbaser .
Telomerase er et naturlig enzym som fremmer forlengelsen av telomerer. Hun er aktiv i stamceller , kimcellene , hårsekkene , i 90% av kreftcellene, men ekspresjonen er lav eller fraværende i somatiske celler (celler som ikke tilhører kimlinjen, det vil si det store flertallet av celler i flercellede celler organismer). Telomerase fungerer ved å legge baser til endene av telomerer. Celler med tilstrekkelig telomeraseaktivitet betraktes som udødelige ved at de kan dele seg utover Hayflick-grensen uten å gå i aldring eller apoptose . Av denne grunn anses telomerase som et potensielt mål for kreftmedisiner.
Studier ved bruk av knockout-mus har vist at telomerer både kan begrense tumorvekst i kreft og fremme tumorigenese, avhengig av celletype og genomisk bakgrunn.
Telomerase er et "ribonukleoproteinkompleks" som består av en proteinkomponent og en sekvens av RNA-primere som beskytter de terminale ender av kromosomer mot virkningen av enzymer som ellers ville nedbryte dem. Telomerer og telomerase er nødvendig for DNA-replikasjon.
I noen celler forblir lengden på telomerer konstant uten at telomerase blir uttrykt, i dette tilfellet involverer prosessen med å opprettholde telomerer virkningen av et mobilmaskineri kalt "ALT" for " Alternativ forlengelse av telomerer ". Dette systemet bruker homolog rekombinasjon for dette .
I de fleste flercellede eukaryoter er telomeraser bare aktive i kimceller . Den gradvise forkortelsen av telomerer i somatiske celler er en mulig årsak til aldring og vil favorisere utvikling av kreft .
Når telomeren blir for kort, spiller den ikke lenger sin beskyttende rolle: den viklede delen slapper av. Cellen vil tolke dette som en korrupsjon av DNA-et, gå i aldring og stoppe dets vekst. Slike forkortede telomerer kan også forårsake en sammensmelting av to kromosomer. Siden slike endringer ikke kan repareres i vanlige somatiske celler, kan de forårsake apoptose .
Flere aldringssykdommer (inkludert progeria , preget av veldig tidlig aldring) er forårsaket av overdreven telomerisk forkortelse. Organer forverres desto mer når deres bestanddelceller dør eller går i aldring.
En større forkortelse av telomerer vil være en markør for risiko for hjerte- og karsykdommer hos middelaldrende menn. En studie av 143 forsøkspersoner over 60 år viste en 3.38 ganger høyere risiko for død fra kardiovaskulær sykdom og 8,54 ganger høyere fra infeksjon når telomerer er kortere.
Telomerase-aktivering (eller reaktivering) kan være virkningsmekanismen for visse psykofarmasøytisk aktive forbindelser
En dansk studie på nesten 65 000 mennesker som ble fulgt i 7 år, viste at reduksjon av telomerstørrelse var assosiert med alle følgende faktorer: alder, mannlig kjønn, kroppsmasseindeks , systolisk trykk , røyking og røyking . Alkohol , tid med fysisk inaktivitet, kolesterol , miljøfaktorer, stress, visse sykdommer (f.eks. kreft) ...
Kjønn: telomerstørrelse avtar raskere hos menn enn hos kvinnerFrekvensen av forkortelse av telomer er forskjellig mellom menn og kvinner. En studie viste faktisk at det i en gruppe 48 år gamle menn og kvinner var en signifikant forskjell i telomerlengden på ca 320 bp (det tilsvarer omtrent 8 til 10 års forskjell!). Telomerforkortelse er raskere hos menn enn hos kvinner. Siden telomerlengden er assosiert med biologisk alder og aldring, er denne forskjellen i hastigheten på forkortelsen den faktoren som forklarer at forventet levealder i gjennomsnitt er lengre hos kvinner enn hos menn: kvinner eldes litt saktere enn menn og lever derfor 5 til 8 år lenger enn menn).
Telomerer er avgjørende for å opprettholde genomisk integritet. Studier viser at dysfunksjon eller forkortelse av telomer ofte blir anskaffet under prosessen med kreftutvikling
Kreften
Korte telomerer kan føre til genomisk ustabilitet, tap av kromosomer og dannelse av ikke-gjensidige translokasjoner . Det er blitt observert at telomerer av tumorceller og tumorforløperlesjoner er betydelig kortere enn telomerer i omkringliggende normale vev. En redusert telomerstørrelse er assosiert med større dødelighet, spesielt i kreft.
Observasjonsstudier har avdekket forkortede telomerer i mange kreftformer, inkludert kreft som påvirker bukspyttkjertelen, bein, prostata, blære, lunger, nyrer og hode og nakke. I tillegg ble personer med mange typer kreft funnet å ha kortere leukocyttelomerer enn sunne kontroller. Nyere metaanalyser antyder en 1,4 til 3,0 ganger høyere kreftrisiko hos pasienter med de korteste telomerene enn hos pasienter med de lengste telomerene. Den økte risikoen varierer imidlertid med alder, kjønn, svulsttype og livsstilsforskjeller (miljøfaktorer).
Visse livsstilsfaktorer assosiert med økt risiko for å utvikle kreft har også vært knyttet til forkortede telomerer. Disse faktorene inkluderer stress, røyking, fysisk inaktivitet og en diett med høyt raffinert sukker. Kosthold og fysisk aktivitet påvirker betennelse og oksidativt stress. Disse faktorene antas å påvirke bevaringen av telomerer. Psykologisk stress er også knyttet til akselerert cellulær aldring, inkludert en reduksjon i telomeraseaktivitet og korte telomerer. Det har blitt antydet at en kombinasjon av livsstilsendringer, inkludert et sunt kosthold, trening og redusert stress, har potensial til å øke telomerlengden, reversere cellulær aldring og redusere risikoen for sykdommer forbundet med aldring. I en nylig klinisk studie med pasienter med tidlig stadium av prostatakreft resulterte fullstendige livsstilsendringer i en kortsiktig økning i telomeraseaktivitet og en langvarig endring i telomerlengden. Livsstilsendringer har potensial til å regulere vedlikehold av telomer naturlig uten å fremme tumorigenese.
Kreftceller utvikler ofte en mekanisme for å opprettholde deres telomere DNA for å fortsette å dele seg på ubestemt tid (udødeliggjøring). Denne mekanismen for forlengelse eller vedlikehold av telomer er et av hovedtrinnene i celleudødeliggjøring og kan brukes som en markør i diagnosen. Telomerase er et enzymkompleks som er ansvarlig for forlengelsen av telomerer ved tilsetning av gjentatte telomersekvenser til endene av kromosomer. Telomerase aktiveres i omtrent 80% av svulstene. De fleste kreftformer produserer telomerase, men ofte på et sent stadium, med karsinogenese som begynner med alvorlig erosjon av telomerer. Imidlertid benytter en betydelig brøkdel av kreftceller alternativ telomerforlengelse (ALT), en ikke-konservativ vei av telomerforlengelse som involverer overføring av tandemtelomerrepetisjoner mellom søsterkromatider.
BrystkreftI et sunt kvinnelig bryst har visse celler kalt luminale stamfedre som strekker melkekanalene et høyt potensial for spredning og differensiering, og de fleste av dem har kritisk korte telomerer med DNA-skader. Disse celler er antatt å være mulig celle loci hvor bryst kreft som involverer telomere dysregulering kan stamme. I tillegg er telomeraseaktivitet uvanlig høy i disse cellene når de isoleres fra unge kvinner, men denne aktiviteten avtar med alderen.
Disse mutasjonene finnes i noen sykdommer. Dette er tilfellet med medfødt dyskeratose som assosierer en sentral anemi (ved fravær av dannelse av røde blodlegemer i marg), abnormiteter i slimhinnene i munnen, neglene og huden.
En mutasjon finnes også i litt under 10% av idiopatisk lungefibrose .
Siden kortere telomerer av noen antas å være en årsak til aldring , reiser dette spørsmålet om hvorfor lengre telomerer ikke ble valgt for å dra nytte av disse beskyttende effektene. En mulig forklaring antyder at arving av lengre telomerer vil føre til økt kreftfrekvens. I tillegg fremhever en analyse av den vitenskapelige litteraturen det faktum at kreftdødeligheten er høyest etter reproduksjonsperioden og derfor bare er svakt utsatt for naturlig seleksjon. En annen forklaring på ikke-valg av lengre telomerer er at effekten av celleproliferasjon på grunn av lengre telomerer vil føre til økt energiforbruk. I energibegrensende miljøer kan kortere telomerer være en energisparemekanisme.