Den Notch-signalveien er et signaliseringskaskade konservert i alle metazoans. Det skylder navnet sitt til Notch- genet , som koder for det første elementet i kaskaden, den transmembrane reseptoren Notch.
Notch-signalveien vil gjøre det mulig å bestemme avstanden til en celle . Det er et stort protein innebygd i membranen og som blir spaltet for deretter å integreres i et annet protein, Delta. Det gjenværende Notch-peptidet er fortsatt spaltet og vil gå inn i kjernen for å regulere ekspresjonen av visse gener.
Mutasjonen Notch ble identifisert i Drosophila tidlig XX th århundre i laboratoriet av Thomas Hunt Morgan . Heterozygote kvinner har karakteristiske tårer på enden av vingene, som er opprinnelsen til navnet som er gitt til denne mutasjonen ( hakk betyr "hakk" på engelsk). Mutasjonen er dødelig på det embryonale stadiet hos homozygote kvinner og hemizygote hanner (genet bæres av X-kromosomet).
Embryonal dødelighet forklares av alvorlige utviklingsforstyrrelser , inkludert ufullstendig dannelse av fordøyelseskanalen , mangel på differensiering av mesoderm og hypodermis , og hypertrofi og desorganisering av nervesystemet . Det var en av de første mutasjonene som markerte viktigheten av visse gener i embryonal utvikling.
Notch- genproduktet er et type I transmembranprotein på omtrent 2700 aminosyrer. Den har et langt ekstracytoplasmatisk segment preget av tilstedeværelsen av mønstre som er typiske for EGF- reseptorer ; Disse motivene er nødvendige for interaksjonen med hakket ligander, de Delta og sagtannete proteiner . Det kortere intracytoplasmiske domenet inneholder spesielt nukleare lokaliseringssignaler ( Nuclear Localization Signal , NLS) og et PEST-motiv som regulerer nedbrytningen av proteinet av proteasomet .
Under transitt til plasmamembranen gjennom Golgi-apparatet blir Notch- proteinet spaltet i halvparten av virkningen av enzymet Furin. De to resulterende fragmentene blir deretter koblet av en Ca2 + -avhengig binding som danner en intramolekylær heterodimer.
Hakk signalering er en juxtakrin signalvei mellom to celler i kontakt med hverandre. Banen aktiveres ved binding av Notch-reseptoren med en av dens ligander, Delta- og Serrate-proteinene, i seg selv transmembrane proteiner.
Affiniteten til reseptoren for dens ligander avhenger av de posttranslasjonelle modifikasjonene som er gjennomgått i Golgi-apparatet. Spesielt er O-fukosylering av EGF-R-enheter nødvendig for interaksjonen med de to ligandene, mens tilsetning av N-acetylglukosamin-grupper på de fukosylerte rester spesielt fremmer interaksjonen med Delta til skade for Serrate.
Bindingen av Delta- eller Serrate-ligander til Notch-reseptoren forårsaker umiddelbart to reaksjoner av proteolytisk spaltning av reseptoren:
Når den er frigitt, transporteres N icd- fragmentet inn i kjernen . Det assosieres med suppressoren av hårløse og mastermind proteiner . Det således dannede komplekset er utstyrt med en transkripsjonell regulatorisk aktivitet som modulerer transkripsjonen av flere målgener. I den kanoniske veien er de viktigste målene selve Notch- genet (som derfor aktiveres av sitt eget produkt, som tillater amplifikasjon av Notch-responsen) og genene til Enhancer of split complex .
Enhancer of split complex koder transkripsjonsfaktorer med helix-loop-helix-enheter ( Helix-Loop-Helix , HLH) som utøver en i hovedsak undertrykkende aktivitet. Spesielt undertrykker de transkripsjonen av gener fra Achaete-Scute- komplekset , som blant annet er ansvarlig for aktivering av pro-neurale gener.
Følgende tabell oppsummerer den kanoniske Notch-banen og gir homologene til genene som er involvert i noen andre arter:
Roll | D. melanogaster | C. elegans | H. sapiens |
---|---|---|---|
Mottaker | Hakk ( N ) | glp-1 , lin-12 | NOTCH1 til NOTCH4 |
Ligand | Delta ( Dl ) | lag-2 | DLL1 , DLL3 , DLL4 |
Serrate ( Ser ) | apx-2 | JAG1 og JAG2 | |
Kofaktor | Undertrykker av hårløs ( Su (H) ) | lag-1 | RBPJ |
mastermind ( mam ) | lag-3 | MAML1 til MAML3 | |
Mål | Forsterker av splittelse ( E (spl) ) | lin-22 | HES1 til HES7 |
Flere funn antyder sterkt at det eksisterer en eller flere signalveier som går gjennom Notch, forskjellig fra den kanoniske banen beskrevet ovenfor, inkludert: