Allosteria

Den allostérie (ἄλλoς de greske ALLOS : en annen og στερεός, stereoanlegg : faststoff) er en måte å regulere aktiviteten av et oligomert protein ved hvilken festing av et molekyl effektor i et område endrer betingelsene for å fikse 'et annet molekyl, i et annet senter fjernt fra det samme proteinet.

Dette konseptet ble formalisert av Jacques Monod , Jean-Pierre Changeux og Jeffries Wyman (in) i en serie artikler, hvorav den viktigste ble publisert i 1965 i Journal of Molecular Biology .

Prinsipp for allosteria

Bindingen av effektormolekylet induserer en endring i den romlige konformasjonen av det enzymatiske proteinet . Med andre ord endres den romlige oppstillingen av dets bestanddeler. Dette har konsekvensen av å modifisere bindingsstedet og dets reagenser involvert i katalyseprosessen . I Monod-Wyman-Changeux (MWC) -modellen må allosteriske enzymer ha flere egenskaper:

de er multimeriske, hver protomer (eller monomer) binder et ligandmolekyl .
de har minst en symmetriakse.
de eksisterer i to forskjellige konformasjoner: den ene kalt T , for anspent , og betegner konvensjonelt formen av lav affinitet for substratet, den andre R , for avslappet , av høy affinitet for substratet.
Innenfor et protein tar protomerene alle samme konfigurasjon, R eller T (samordnet overgang). Det er med andre ord ingen R / T-hybrider i MWC-modellen.

Det er en såkalt positiv allostery hvor festingen av en effektor øker bindingsaffiniteten til liganden. Vi snakker om samarbeidsfiksering . Effektormolekylet kan være selve liganden , som i dette tilfellet modifiserer affiniteten til de andre bindingsstedene (homotrop effekt, i motsetning til den heterotrope effekten som gjelder molekyler av annen natur). Dette systemet er K-systemet (K er symbolet for affinitetskonstanten ), hvis kurve for reaksjonshastigheten som en funksjon av substratkonsentrasjonen er av sigmoid- typen . Det motsatte tilfellet eksisterer også: i en negativ allosteria reduserer bindingen av effektoren affiniteten til liganden. Dette systemet er V-systemet (for hastighet), hvis representative kurve er av den hyperbolske typen .

Eksempel på hemoglobin

Den hemoglobin er et viktig eksempel på allosterisk protein, selv om det ikke er et enzym i streng forstand , men snarere en transport molekyl. Hver monomer i hemoglobin, som har fire, kan fikse et oksygenmolekyl . Bindingen av det første dioksygenmolekylet øker bindingsaffiniteten til det andre, bindingen av det andre øker affiniteten for det tredje og så videre (positivt samarbeid ved homotrop effekt). Heterotrope effektorer som endrer affiniteten til hemoglobin for oksygen er: proton H + , temperatur, karbondioksid og 2,3-difosfoglyserat (et biprodukt av anaerob glykolyse som foregår i erytrocytter ).

Fysiologisk betydning av allosteria

Allosteria er en form for å regulere aktiviteten til et enzym i henhold til endrede ytre forhold. Vi kan skille effekten av sensorer og negativ tilbakemelding :

Når glykolyse opprettholdes, akkumuleres 2,3 bisfosfoglyserat (2,3 BPG) i de røde blodcellene . Denne oppbyggingen er et signal om at energibruken øker, og at hemoglobin trenger å levere mer oksygen til vevet. Siden allosterisk effektor 2,3 bisfosfoglyserat reduserer affiniteten til dioksygen for hemoglobin, løsnes sistnevnte lettere og kan leveres i større mengde til vevet. På samme måte vil en sur pH , som reflekterer en økt avvisning av karbondioksid , selv synonymt med en økning i fysiologisk aktivitet, forårsake en reduksjon i hemoglobins affinitet for oksygen og dermed en frigjøring i vevet, og dermed øke oksygeneringen av dem. Denne effekten (f.eks. Sur pH) kalles Bohr-effekten , oppkalt etter oppdageren.
Den negative tilbakemeldingseffekten opptrer ofte i metabolske veier . Sluttproduktet av banen er ofte en allosterisk inhibitor av et enzym som katalyserer et innledende trinn. Jo mer sluttproduktet akkumuleres, desto langsommere blir den innledende reaksjonen (ved å redusere affiniteten til en av reaktantene i reaksjonen), og derfor vil mindre produkt dannes. Denne typen regulering unngår akkumulering av sluttproduktet, som kan være giftig under visse omstendigheter og hindrer kroppen i å produsere et overskudd av et molekyl, som er kostbart i energi. Den allosteriske effektoren deltar i selvreguleringen av den metabolske banen:
- For eksempel, i glykolysen , er fosfofruktokinase 1 (PFK1) et allosterisk enzym som omdanner fruktose 6-P til fruktose 1,6-Bip under trinnet kan betraktes som den første som er egnet for denne måten. Dette enzymet reagerer forskjellig avhengig av mengden ATP , som er det "nyttige" sluttproduktet av glykolyse. Ved lave konsentrasjoner binder ATP seg til " koenzym " -stedet til enzymet, og fjerner effektivt hele enzymet i dets frigitte form. I høye konsentrasjoner binder ATP seg til "inhibitor" -stedet til enzymet, og drar effektivt hele enzymet i sin anstrengte form. ATP er imidlertid produktet av cellulær respirasjon, et fenomen som følger glykolyse og Krebs-syklusen . Den negative tilbakemeldingseffekten av ATP er derfor: inhibering av banen når den er i tilstrekkelig konsentrasjon, og forhindrer dermed unødvendig nedbrytning av glukose. Et annet interessant og historisk eksempel er aspartattranscarbamylase, et nøkkelenzym i pyrimidinbiosynteseveien , der ATP er en aktivator og CTP ( cytosintrifosfat ) og UTP ( uraciltrifosfat ) er hemmere.

Utvidelse av konseptet til ionekanaler

I forlengelsen gjelder begrepet allostery tilfelle av ionekanaler, selv om det ikke er noen kjemisk reaksjon katalysert, men snarere en overføring av materie ( ion ) gjennom en membran . I dette tilfellet vil festingen av et positivt effektormolekyl fremme åpningen av kanalen, uansett hvilken måte kanalen åpnes på, og omvendt for en negativ effektor, vil åpningsprosessen bli ugunstig. Vi snakker om en allosterisk reseptor- agonist og antagonist hhv.

Konsekvens på proteinfolding

Inntil oppdagelsen av allosteria var mekanismene for proteinfolding basert på en rent termodynamisk modell. Den allosteriske modellen gjør det mulig å introdusere en kinetisk komponent i studien av disse foldene, som vil bli demonstrert i Frankrike av parallellarbeidet til Jeannine Yon og Michel Goldberg .

Merknader og referanser

(i) Jacques Monod, Jeffries Wyman og Changeux, " On the Nature of allosteric transitions: A plausible model " , Journal of Molecular Biology ,Mai 1965, Sider 88-118 ( DOI https://doi.org/10.1016/S0022-2836(65)80285-6 , les online )
Denne begrensningen eksisterer ikke i Daniel Koshlands modell, kjent som den sekvensielle modellen.
Jérôme Segal, " The first French" replieurs ": Michel Goldberg ved Institut Pasteur og Jeannine Yon at Orsay ", La revue pour l'histoire du CNRS , n os 7/2002 ,5. september 2007( DOI https://doi.org/10.4000/histoire-cnrs.540 , les online )