Daxx

Daxx , dødsdomene -assosiert protein 6 , er et protein som først ble identifisert i 1997 av Yang et al. fra Institutt for biologi ved Massachusetts Institute of Technology i USA i tidsskriftet Science . De la merke til at Daxx samhandlet med FasR og hans dødsdomene . I denne undersøkelsen ble genet klonet fra musen. I dag vet vi at det er et protein som er tilstede i flere pattedyr inkludert mennesker. Genet er DAXX lokalisert på humant kromosom 6 .

Beskrivelse

• Daxx (eller BING 2) protein er et molekyl som inneholder 740 aminosyrer . Den inneholder en nuklear lokaliseringssekvens (NSL). Syntesen av den foregår i cytoplasmaet , men den flyttes raskt til kjernen ved atomtransport. Konsentrasjonen av Daxx i kjernen er større enn den i cytoplasmaet. Den er lokalisert på nivået med kjernefysisk matrise med PML-kjernefysiske organer (promyelocytisk leukemi). Exportin er et av proteinene som hjelper det å forlate kjernen under visse signaler (oksidativt stress).

• Dens struktur rik på glutaminsyre gir den en sur egenskap med en pI på 4,9. Den Daxx genet inneholder 8 eksoner , den første av disse er ikke-kodende. Den in situ hybridisering fluorescens og anvendelse av somatiske hybridceller har identifisert human Daxx genet på kromosom 6 i p21.3 regionen. Det er en region som inneholder gener fra Major Histocompatibility Complex og gener involvert i autoimmune sykdommer . To store fosforyleringssteder (Lys 630 og 631) er involvert i fenomenet sumoylering .

Hovedoppgaver

Apoptose

• Den første funksjonen som ble oppdaget for Daxx-proteinet, er å indusere apoptoseveien av FasR- proteinet på nivået av cytoplasmaet. Dens overekspresjon har vist seg å potensere Fas-indusert apoptose og aktivere JNK (c-Jun-N-terminal kinase). Daxx er kvalifisert som et pro-apoptotisk protein og ligger nedstrøms for Fas. Det er dets C-terminal region som samhandler med dødsområdet av Fas (DD). Videre er det ikke festet på samme region som FADD. Daxx aktiverer en annen bane enn FADD, men de to jobber sammen.

• FADD-banen innebærer en raskere, caspase- avhengig prosess . Daxx-banen aktiverer en langsommere vei som ikke griper direkte inn i caspaser. I fravær av FADD i cellelinjer, kan ikke Daxx kompensere for denne mangelen. Daxx har vist seg å samhandle direkte med det apoptose signalregulerende kinase-1 (ASK1) proteinet før JNK-proteinet aktiveres.

• Den nukleære proteiner Hsp27 , i sin dimere fosforylert form, hindrer dannelsen av den Daxx-ASK1 kompleks i cytoplasma. I hans fravær kan Fas ikke aktivere Daxx-banen. Hsp27 festes til Daxx, og forhindrer at den forlater kjernen for cytoplasmaet.

• Daxx og ASK1 griper inn på nivået av JNK (c-Jun N-Terminal kinase). Sistnevnte deltar også i reguleringen av celleproliferasjon. Dens aktivering fører til inhibering av Bcl-2- proteinet som er en hemmer av apoptose. Bcl-2 blokkerer spesielt aktiviteten til Bax-proteinet . Denne hevingen av inhibering tillater dannelse av porer i mitokondriene og fremmer frigjøring av cytokrom c . Cytokrom c er et veldig giftig molekyl for cellen. Når det binder seg til Apaf-proteinet, er det proteolyse av initiator caspase 8. Caspase-banen utløses og fører til DNA- fragmentering , og til slutt til celledød ved apoptose . Aktivering av JNK er ikke et viktig skritt i induksjon av Fas-programmert celledød. [1] Dens inhibering har liten effekt på apoptose (FADD veien til stede).

Regulering av transkripsjon

• Ved tilstedeværelse av en nuklear lokaliseringssekvens (NSL) samhandler Daxx i kjernen. Overekspresjon av MSP58-proteinet forårsaker sekvestrering der. Denne virkningen fører til en økning i undertrykkelse av genet transkripsjon .

• Daxx-proteinet, i forbindelse med DMAP1-proteinet, tillater undertrykkelse av ekspresjonen av glukokortikoidreseptoren i kjernen. Bindingen med transkripsjonsfaktorer gjør det til en transkripsjonskorepressor. Det hemmer ekspresjonen av visse gener. Dette er blant annet tilfelle av Pax3, ETS1 , E2F1 og p53 . Daxx vil også regulere transkripsjonen av gener som er involvert i caspase- aktiveringskaskaden .

Andre funksjoner

• Det er anerkjent at Daxx kan binde seg til ASV-integrase, et protein som er tilstede i ASV ( avian sarcoma virus ). Denne assosiasjonen undertrykker viral replikasjon . Det virker på lignende måte med viral protein pp71. Daxx spiller derfor en rolle i cellulært forsvar mot virusinfeksjoner. Det ville opprettholde stabiliteten av genomet mot ytre integrering inn i cellulært DNA .

• Daxx har vist seg å samhandle med visse proteiner, inkludert histondeaktylase II og det kromatinassosierte proteinet DEK. Det ville delta i strukturen til kromatin og delvis forklare dets evne til å undertrykke transkripsjon .

Tilknyttede patologier

• Peptidyl-prolylisomerase Pin 1 er overuttrykket i ondartede gliomer hos mennesker (svulster i nervesystemet). Ved normal konsentrasjon skaper pin 1 celleoverlevelse ved å beskytte cellen mot apoptotisk respons formidlet av Daxx. Overekspresjon av Pin 1 hemmer den cellulære virkningen av Daxx på nivået av apoptose . Det fosforylerer en region av Daxx og forårsaker dens raske nedbrytning via ubiquitin - proteasomveien .

• Daxx kan være en ny terapeutisk strategi og behandle visse kreftformer knyttet til en FADD- mutasjon . Infeksjon med rM51R-M- viruset ville indusere en større apoptotisk respons via Daxx-banen. Dataene viste at til tross for fravær av FADD, var celler vellykkede med å forårsake sin egen celledød. Dette viruset kan være en fordel i en behandling som kombinerer flere teknikker, inkludert cellegift. Teorien om at Daxx-banen ikke kan aktiveres i fravær av FADD, kan stilles spørsmålstegn ved.

• Et protein har vist seg å være beskyttende mot apoptose indusert av Daxx og ASK1. Det er DJ-1 som tillater sekvestrering av Daxx i kjernen og forhindrer dens virkning i cytoplasmaet med ASK1. Under en mutasjon funnet i Parkinsons sykdom , er DJ1 ikke lenger i stand til å samhandle med Daxx eller beskytte cellen mot Daxx-ASK1-komplekset. Dette fremmer apopotese av dopaminerge nevroner .

Interessante fakta

• Det er mulig å bekrefte at Daxx er et multifunksjonelt protein som samhandler og regulerer forskjellige nukleære og cytoplasmatiske proteiner like mye på transkripsjonsnivå som apoptose . Dens aktivering er ikke indusert bare ved hjelp av FasR . Det ville også være følsomt for UV , for stimulering av TGF- beta, for fravær av glukose eller for oksidativt stress .

• Involveringen av Daxx i den apoptotiske banen indusert av Fas er ikke allment enig. En økning i apoptose i musembryoer kan observeres etter ugyldiggjøring av Daxx-aktivitet. I tillegg har forstyrrelse av Daxx- genet hos mus vist tidlig død i embryoet og omfattende apoptose. Dette gir muligheten for at Daxx kan spille en antiapoptotisk rolle (celleoverlevelse) under embryonal utvikling.

Merknader og referanser

1. Dødsassosiert protein 6; Daxx, OMIM
2. Akihide Ryo, En undertrykkende rolle for prolyl-isomerase PIN1 i cellulær apoptose formidlet av det dødsassosierte proteinet Daxx, JBC online
3. Julie Desbarats et al., Fas-Beyond death: en regenerativ rolle for Fas i nervesystemet, Apoptosis , vol. 8, nr. 6, 2003, s.  551-562
4. Croxton et al., Daxx undertrykker ekspresjon av en delmengde av antiapoptotiske gener regulert av Nuclear Factor-B, Cancer research
5. Yuko Murakami et al., Ets-1-avhengig ekspresjon av vaskulære endotelvekstfaktorreseptorer aktiveres av latensassosiert atomantigen av Kaposis sarkomassosierte herpesvirus gjennom interaksjon med Daxx , jcb online
6. Dominique Labie et al., Flere fasetter av ATRX-genet: fra α-thalassemia med mental retardasjon til myeloproliferatve syndromer , John Libbey Eurotext
7. Ryuta Muromoto et al., Sumoylation of Daxx regulates IFN-Induced Growth Suppression of B Lymphocytes and the Hormone Receptor-Mediated Transactivation , The Journal of Immunology
8. Jang Moon-Sun et al., Modification of Daxx by small ubiquitin-related modifier-1 , BBRC, 295 (2002), s.  495-500
9. RA Knight, Daxx er nødvendig for stressindusert celledød og JNK-aktivering , Nature
10. J. Charrette, Steve, et al., Inhibering av Daxx-mediert apoptose av Heat Shock Protein 27 , Pubmed
11. Young-Gyu KO et al., Apoptosis Signalregulerende kinase 1 styrer den proapoptotiske funksjonen til dødsassosiert protein (Daxx) i cytoplasma , Jbc Online
12. Jin-zhong Chen et al., DAXX interagerer med fag ΦC31 integrase og hemmer rekombinasjon , Pubmed online
13. F. Gaddy, Daniel og DOUGLAS S. Lyles, Onkolytiske Vesicular Stomatitis Virus induserer apoptose via signalisering gjennom PKR, Fas, og Daxx , som letter online