Bcl-2 er prototypen til en familie av gener som kan være enten pro-apoptotiske - blant andre Bax , Bak , Bok , Bad , Bid og Bim - eller anti-apoptotika - blant hvilke Bcl-2 , Bcl-xL , Bcl - w , Nr13 (eller Nrh - DIVA / BOO). For tiden er det totalt 30 lemmer identifisert i høyere eukaryoter. Den Bcl-2 -protein er et 239 aminosyreprotein hvis gen er lokalisert på det humane kromosom 18 ved locus q21.33. Den består av fire homologidomener som også er tilstede i andre proteiner i samme familie . Det er disse domenene, så vel som dens transmembrane domene som gjør det mulig å handle på apoptose .
Bcl-2 er oppkalt etter det engelske B-celle lymfom 2 (lymfom B-celler ). Dette navnet kommer av det faktum at Bcl-2 var det andre proteinet som ble oppdaget i forbindelse med humant follikulært B-celle lymfom . Denne kreften skyldes i stor grad en translokasjon av kromosomene 14 og 18. Denne translokasjonen plasserer Bcl-2- genet etter promoteren av immunoglobulin- tungkjedegenet . Dette har den effekten at det skapes en overekspresjon av Bcl-2 og derfor vesentlig øker celleoverlevelsen til vev som normalt uttrykker immunoglobulingenet , derav lymfom .
I forskjellige kreftformer har forskjellige medlemmer av Bcl-2-familien blitt funnet å ha endret uttrykk, noe som antyder at forstyrrelser av apoptose kan være en årsak til kreft. På samme måte mistenkes dets tilstedeværelse for å ha en sammenheng med motstand mot konvensjonelle kreftbehandlinger. Et fremtredende eksempel er overekspresjon av Bcl-2 i et bestemt ondartet B-lymfom: follikulært ikke-Hodgkins malignt lymfom. I dette tilfellet er det knyttet til t-translokasjonen (14; 18).
Bcl-2 er til stede i flere vev, alle preget av apoptotisk kontroll av celleoverlevelse. Disse viktigste vevene er lymfoide vev, kjertelepitel, hud, tarm og nevroner. I dette vevet uttrykkes Bcl-2 hovedsakelig i stamceller eller effektorceller, avhengig av om vevet er preget av henholdsvis en høy hastighet for cellemultiplikasjon eller av lang celleoverlevelse. På denne måten har disse cellene nytte av en lengre overlevelse og kan dermed utføre sine funksjoner. Ta for eksempel hukommelsescellene i immunsystemet, uten denne lange levetiden, kunne de ikke gi oss langsiktig beskyttelse mot infeksjoner.
Bcl-2-proteinet er i stand til å hemme apoptose. Lokalisert i mitokondriell membran, forhindrer det homodimerisering av Bax , Bak og visse andre multi-domene pro-apoptotiske proteiner i samme familie. Bax homodimeren festes til den mitokondriale ytre membranen. Denne fiksering fører til perforering av mitokondriell membran og frigjøring av cytokrom c i cytosolen. Dette forårsaker en endring i mitokondriell membranpotensial, så vel som en forstyrrelse i luftveiskjeden, men det er ikke årsaken til apoptose . Faktisk er det tilstedeværelsen av cytokrom c i cytosolen som forårsaker sistnevnte. Ved å binde seg til Apaf-1 og caspase 9, skaper cytokrom c faktisk et kompleks som kalles apoptosom. Det er dette komplekset som tillater aktivering av effektor-caspaser: caspase 3 og 7. Det er på denne måten kjeden av caspaser aktiveres og forårsaker celledød. (Se lenker til bilder for diagrammer)
Bcl-2 kan hemmes av et protein som Bad. Dårlig er bare et protein av Bcl-2-familien av BH3-typen, noe som betyr at det bare har ett domene for homologi med de andre proteinene i denne familien, i dette tilfellet BH3-domenet. Under pro-apoptotiske forhold danner den en binding med Bcl-2 og forhindrer den i å binde seg til multi-domene pro-apoptotiske proteiner som Bax og Bak. Under disse forhold forhindrer Bcl-2 ikke lenger homodimerisering av Bax eller Bak. Sistnevnte kan derfor homodimeriseres for å danne porer. Cytokrom C kan derfor forlate mitokondriene og aktivere apoptose.
I tillegg, avhengig av veien som aktiverer cellen mot programmert celledød, er det mulig at inhibering av Bcl-2 forbigås. Således, hvis apoptose aktiveres ved binding av Fas-liganden med reseptoren, oppstår en akkumulering av caspase-3 i cytosolen. Under disse betingelser, caspase-3 er i stand til å spalte Bcl-2 i sin løkke på NH 2 ende . Denne spaltingen skjer like etter asparaginsyren i posisjon 34 i følgende sekvens; Asp31-Ala32-Gly33-Asp34.
Denne spaltingen har ikke bare effekten av å endre de anti-apoptotiske funksjonene til Bcl-2, men også til å gi den en pro-apoptotisk kraft. Under disse forhold akselereres celledødsprosessen ved tilstedeværelse av spaltet Bcl-2. Prosessene der Bcl-2 akselererer apoptose som et resultat av spaltingen er fortsatt ukjente.
Flere hemmende molekyler av Bcl-2 er utviklet, med en pro-apoptose-handling. De blir testet i behandlingen av visse leukemi . Den navitoclax og venetoclax testes.