Den endotelin er et neuropeptid som skilles ut av endotelet , som påvirker vasokonstriktor kraftig på muskelceller glatt .
Identifisert i 1985 med sin betydelige og varige vasokonstriktoreffekt, er ET1 den kraftigste vasokonstriktoren som er kjent.
Det er også et stimulerende middel for celleproliferasjon , fibrose og betennelse .
De Endotelinene er antallet 3 (ET-1, ET-2, ET-3) er peptider av forbindelser 21 aminosyrer som alle har to disulfidbroer mellom cysteinene 1 og 15 og 3 og 11.
De syntetiseres i form av tre mye større forløpere : preproendotelin 1,2 og 3 ( polypeptider på ca. 200 aminosyrer).
Hver av disse forløperne er syntetisert fra forskjellige gener .
Eksempel på preproET1:
Nedbrytningen skjer ved en nøytral endopeptidase: NEP og dette i to faser for ET1 og i tre faser for ET2 og ET3.
Det er tre typer ET- reseptorer : R-ET A, R-ET B og R-ET C.
I utgangspunktet fører R-ET A til vasokonstriksjon mens R-ET B vil føre til indirekte vasodilatasjon ved frigjøring av NO (nitrogenoksid) og prostaglandin PGI2. R-ET C fører til hemming av utskillelsen av prolaktin i hypofysen.
Disse tre peptidene binder til reseptorer med syv transmembrane domener (NH2- og COOH-ender er ekstracellulære) koblet til G- proteinene . De to reseptorene har derfor motsatte effekter, og deltar dermed i vaskulær regulering.
Type B-reseptoren virker også på nivået av endotelin 1 fordi den tillater evakuering gjennom forskjellige organer, inkludert lungene. Dens stimulering gjør det også mulig å hemme dannelsen av modent endotelin 1.
Av de tre endotelinene er ET 1 den eneste med anerkjent biologisk virkning.
Endotelin er en av de kraftigste endogene vasokonstriktorene i kroppen vi kjenner til. (Det er en innledende vasodilatasjon som senker arterietrykket , men det er ikke veldig holdbart. Det blir faktisk fulgt av en veldig holdbar vasokonstriksjon).
Endoteliner har derfor en viktig rolle i reguleringen av blodtrykk: de stimulerer vasokonstriksjon via R-ET A-reseptoren som uttrykkes på overflaten av glatte muskelceller i arterieveggen og vasodilatasjon via R-ET-reseptoren. uttrykkes på overflaten av endotelceller . I sistnevnte tilfelle produserer endotelcellene mer nitrogenoksid (eller NO ) som har en avslappende effekt på nærliggende glatte muskelceller .
ET1 utøver en positiv inotrop effekt (veldig markant og varig økning i sammentrekningskraften) ved å øke den intracellulære kalsiumkonsentrasjonen . Den positive kronotropiske effekten er mindre markant. Det har også en hypertrofisk effekt på myocytter .
Disse effektene foregår bare på nivået av hypothalamohypophyseal aksen:
ET1 og ET3 stimulerer glykogenolyse i leveren og den kontraktile effekten av ITO-celler (glatte muskelceller i leverbanene).
ET1 hemmer utskillelsen av renin og undertrykker den antidiuretiske effekten av ADH.
Endoteliner og deres reseptorer har nylig blitt implisert i den embryonale utviklingen av nevrale kamceller .
Noen pasienter med Waardenburg-syndrom ( døvhet , pigmentdefekter , alvorlig kronisk forstoppelse ) har mutasjoner i R-ET B-reseptoren.
En enkelt patologi involverer endotelin-1, det er en sjelden svulst i hodebunnen som resulterer i en veldig signifikant intravaskulær bølge av endotelet. Den sirkulerende ET1 er da 20 ganger større enn referanseverdiene.
ET1-analysen er nyttig for diagnostiske formål. Forhøyede plasmanivåer av ET1 har blitt funnet ved akutt hjerteinfarkt , vasopastisk angina, subaraknoidalblødning, akutt nyresvikt , pulmonal arteriell hypertensjon . I sistnevnte tilfelle korrelerer nivået av endotelin med sykdommens alvorlighetsgrad.
Flere hemmere er utviklet, inkludert tezosentan. Bruk av sistnevnte til behandling av hjertesvikt har imidlertid vist seg å være skuffende.
Den foretrukne indikasjonen for denne typen produkter er fortsatt behandling av primær pulmonal arteriell hypertensjon , en sjelden og alvorlig sykdom. I denne innstillingen, bosentan , sitaksentan , macitentan og ambrisentan har blitt testet med en viss suksess.
De forskjellige endotelinhemmere har variabel affinitet med de to typer reseptorer, noe som forklarer deres forskjellige effekter. Bosentan har en uspesifikk virkning på begge reseptorer, da ambrisentan og sitaxentan er mer spesifikk for type A-reseptoren.
Det er også endotelinreseptorantogonister, inkludert atrasentan .