Mitophagy er den selektive nedbrytningen av mitokondrier ved autophagy . Denne prosessen skjer spesielt på defekte mitokondrier som et resultat av skade eller stress. Prosessen med mitofagi ble først beskrevet for over hundre år siden av Lewis og Lewis. Begrepet "mitofagi" ble først brukt i 1998.
Mitophagy er viktig for å holde cellen sunn. Det fremmer fornyelse av mitokondrier og forhindrer akkumulering av dysfunksjonelle mitokondrier som kan føre til celledegenerasjon. I tillegg til selektiv fjerning av skadede mitokondrier, er mitofagi også nødvendig for å justere antall mitokondrier til de metabolske behovene til cellen, for å sikre homeostase av mitokondriene, og på visse stadier av celledifferensiering , for eksempel under celleutvikling . celler.
Den metabolske aktiviteten til mitokondrier fører til dannelse av oksidative biprodukter som fører til DNA-skade og mutasjoner. Denne skadelige effekten forsterkes når mitokondriene blir skadet. Derfor er det viktig for at celler fungerer korrekt og integrert å ha et basseng med sunne mitokondrier. For dette formålet tillater mitofagi resirkulering av gamle / skadede mitokondrier. Tidligere ble målrettet nedbrytning av mitokondrier antatt å være tilfeldig, men akkumulering av bevis antyder at mitofagi er en selektiv prosess.
Generering av ATP ved oksidativ fosforylering fører til produksjon av forskjellige reaktive oksygenarter (ROS) i mitokondriene. Dannelsen av ROS som mitokondrieavfall vil til slutt føre til cytotoksisitet og celledød. På grunn av sin rolle i stoffskiftet er mitokondrier veldig følsomme for skade forårsaket av ROS. Skadede mitokondrier forårsaker ATP-uttømming og cytokrom c- frigjøring , noe som fører til aktivering av caspaser og utbrudd av apoptose . Mitokondriell skade er ikke bare forårsaket av oksidativt stress eller sykdomsprosesser; normale mitokondrier vil etter hvert akkumulere tegn på oksidativ skade over tid, noe som kan være skadelig for mitokondriene så vel som cellen. Disse defekte mitokondriene kan ytterligere tømme cellen til ATP, øke ROS-produksjonen og frigjøre proapoptopiske proteiner som caspaser.
Ettersom akkumulering av skadede mitokondrier er farlig for cellen, er kontrollert fjerning av skadede og eldre mitokondrier viktig for å opprettholde cellens integritet. Denne fornyelsesprosessen består av sekvestrering og hydrolytisk nedbrytning av lysosomet, en prosess også kjent som mitofagi.
Reduksjonen i antall mitokondrier i cellen gjør det mulig å begrense antall aktører av aldring mens man bevarer produksjonen av ATP via forbedret glykolyse .
Det er flere veier der mitofagi kan induseres. PINK1- og Parkin- stien er så langt den best karakteriserte. Denne banen begynner med å tyde forskjellen mellom sunne mitokondrier og skadede mitokondrier. Et 64 kDa protein, PTEN-indusert kinase 1 (PINK1), spiller en nøkkelrolle i påvisning av mitokondrie kvalitet. PINK1 inneholder en mitokondrie-målsekvens (MTS) og dermed rekruttert til mitokondriene. I sunne mitokondrier importeres PINK1 over den ytre membranen via TIM-komplekset, og delvis over den indre mitokondrie-membranen via TIM-komplekset, slik at den deretter sprer seg til den indre mitokondrie-membranen. Prosessen med import til den indre membranen er forbundet med spaltingen av PINK1 fra 64 kDa til 60 kDa. PINK1 blir deretter spaltet av PARL i 52 kDa. Denne nye formen for PINK1 blir degradert av proteaser i mitokondriene. Dette hjelper med å kontrollere konsentrasjonen av PINK1 i sunne mitokondrier.
I skadede mitokondrier depolariserer den indre mitokondriale membranen. Siden dette membranpotensialet er nødvendig for import av proteiner formidlet av TIM, blir ikke PINK1 lenger importert til den indre membranen. For å initiere autofagi fosforylerer PINK1 ubiquitiner som er tilstede på overflaten av mitokondriene, og induserer rekruttering og aktivering av ubiquitin Parkin ligase som vil bygge ubiquitinkjeder på den ytre membranen av mitokondriene. Dette ubiquitinkomplekset er gjenkjent av lastproteinene i den autofagiske prosessen Optineurin NDP52 og / eller p62 som vil rekruttere autofagiske faktorer som det autofagiske promoterproteinet ULK1 og tillate utløsningen av autofagen.
Andre veier som kan indusere mitofagi er reseptorer på overflaten av den ytre mitokondrie membranen. Disse mottakerne inkluderer NIX1, BNIP3 og FUNDC1. Alle disse reseptorene inneholder LIR-konsensus-sekvenser som gjenkjenner de autofagiske proteinene i LC3 / GABARAP-familien, noe som kan føre til fangst av mitokondrier i autofagiske vakuoler, autofagosomene. Under hypoksiske forhold blir BNIP3 overuttrykket av transkripsjonsfaktoren HIF1α. BNIP3 fosforyleres deretter på serinrester nær LIR-sekvensen, noe som fremmer binding til LC3. FUNDCI er også utsatt for hypoksi, selv om det er konstituerende til stede i den ytre mitokondriale membranen under normale forhold.
I nevroner er mitokondrier ujevnt fordelt i cellen. De finnes hovedsakelig i synapser og noder i Ranvier , hvor energibehovet er høyt. Denne fordelingen opprettholdes i stor grad gjennom mitokondrie transport formidlet av motoriske proteiner langs aksonen . Neuronal mitofagi forekommer gjennom PINK1-Parkin-banen, primært i cellekroppen , selv om den også finnes i axoner. Den mitophagie i nervesystemet kan også forekomme transcellulær måte, hvor de skadede mitokondrier i de aksonene av gangliecellene netthinnen kan overføres til astrocytter naboer degradering. Denne prosessen er kjent som transmittofagi.
Mitofagi i gjær ble først observert etter oppdagelsen av mitokondrie-rømningsgener ( yme ), spesielt yme1.
Mer informasjon er blitt oppdaget om genetisk kontroll av mitofagi etter studier utført på UTH1-proteinet. Etter screening for gener som regulerte levetid, ble det funnet en reduksjon i mitofagi i ΔUTH1-stammene, som skjedde uten å påvirke de autofagiske mekanismene. Det er også vist at Uth1p-proteinet er nødvendig for å bevege mitokondriene mot vakuolen. Dette antyder at det finnes et spesialisert system for mitofagi. Andre studier så på proteinet Aup1, en mitokondrie fosfatase, og fant at Aup1 markerer mitokondriene for eliminering.
Nylig har Atg32-proteinet vist seg å spille en avgjørende rolle i gjær mitofagi. Det er lokalisert i mitokondriene. Når mitofagi er utløst, binder Atg32 seg til Atg11, og mitokondriene assosiert med Atg32 blir deretter transportert til vakuolen. Deaktivering av Atg32 stopper rekrutteringen av autofagisk maskineri og mitokondriell nedbrytning. Atg32 er ikke nødvendig for andre former for autophagy.
I 1920 observerte Otto Warburg at noen kreftsvulster viser en plutselig endring i energimetabolismen mot glykolyse . Dette kalles " Warburg-effekten ", der kreftceller produserer energi ved å omdanne glukose til laktat, selv i nærvær av oksygen (aerob glykolyse). Overskudd av laktat frigjøres i det ekstracellulære miljøet, noe som resulterer i en reduksjon i ekstracellulær pH. Denne forsuring av mikromiljøet kan føre til cellulært stress, noe som fører til autofagi. Autophagy aktiveres som respons på en rekke stimuli, inkludert uttømming av næringsstoffer, hypoksi og aktivering av onkogen. Dette er grunnen til at autophagy kan hjelpe kreftcelleoverlevelse under forhold med metabolsk stress og kan gi motstand mot kreftterapier som strålebehandling og cellegift. I tillegg er det i mikromiljøet til kreftceller en økning i hypoksiinduserbar transkripsjonsfaktor 1-alfa (HIF1A), som fremmer uttrykk for BNIP3, en viktig faktor for mitofagi.
Den Parkinsons sykdom er en nevrodegenerativ sykdom patologisk karakterisert ved død av nerveceller som produserer dopamin i substantia nigra . Det er flere genetiske mutasjoner involvert i Parkinsons sykdom, inkludert tap av funksjoner til PINK1- og Parkin-proteiner, noe som fører til oppbygging av skadet mitokondrier og proteinaggregering - til slutt fører til nevronal død.
Mitokondrie dysfunksjon antas å være involvert i patogenesen av Parkinsons sykdom. I sin spontane form, vanligvis relatert til aldring (ikke genetisk relatert), er sykdommen vanligvis forårsaket av dysfunksjonelle mitokondrier, cellulær oksidativt stress, autofagiske endringer og proteinaggregering. Disse kan føre til mitokondrie hevelse og depolarisering av membranen. Det er viktig å regulere tilstedeværelsen av mitokondrier, da alle disse egenskapene kan induseres av mitokondrie dysfunksjon og forårsake celledød. Forstyrrelser i mitokondrie energimetabolisme kan forårsake cellulær degenerasjon, slik som de som ses i substantia nigra.
“I flere aldersmodeller reduserte fraværet av mitokondrier et spektrum av senesenseffektorer og fenotyper mens ATP-produksjonen ble bevart via forbedret glykolyse. "