Den Peto paradoks er den observasjon utført av Richard Peto (i) , på artsnivå, at forekomsten av kreft ser ikke ut til å være korrelert med antallet celler i kroppen . For eksempel er forekomsten av kreft hos mennesker mye høyere enn hos hval , til tross for at en hval har mange flere celler enn et menneske. Hvis sannsynligheten for karsinogenese var konstant for en gitt celle, tvert imot, ville vi observere en mye høyere forekomst hos hval enn hos mennesker.
Kreft rammer sannsynligvis alle arter av virveldyr.
De samme typer kreft finnes i alle pattedyr, og de grunnleggende mekanismene som fører til disse kreftformene er også veldig like.
Videre er mange mekanismer som hemmer forekomsten av kreft, slik som tumorundertrykkelsesgener , til stede i alle pattedyr.
Det er denne likheten som gjør det mulig for kreftforskning å bruke pattedyr som en dyremodell for kreft hos mennesker. Enten i cellestrukturen og metabolismen, eller i mekanismer for kreftdannelse og spredning, er pattedyrklassen veldig homogen, fra grisnese Kitti ( Craseonycteris thonglongyai ) og dens to gram opp til 'til blåhvalen ( Balaenoptera musculus) ) og dets to hundre tonn - hundre millioner ganger større.
Hos pattedyr er kreftfrekvensen relativt konstant, og varierer med en faktor på to. Det er mange eksempler på kreft og kreftdødsfall hos alle pattedyr, og pålitelig kreftfrekvensstatistikk er tilgjengelig for mange arter som fungerer som dyremodeller. Derimot er det relativt få data tilgjengelig om dyrelivet.
For laboratoriemus ( Mus musculus ) er forekomsten av kreft omtrent 46%. For hunder ( Canis lupus familiaris ) er frekvensen omtrent 20% og hos mennesker er den 22% ifølge dødelighetsstatistikk i USA. Det er også tilfeller av kreft i blåhvalen ( Balaenoptera musculus ), og selv om det ikke er noen veldig spesifikk statistikk om emnet, antas det at de fleste hval ikke dør av kreft. En studie fra 1966 av 2000 bardehvaler ( Mysticeti ) i Saldanha Bay fant ingen bevis for kreft. Men obduksjon av 129 av de 263 hviterne som strandet mellom 1983 og 1999 ved bredden av St. Lawrence, avslørte en kreftfrekvens på 27%, og i 18% av tilfellene var denne kreften den viktigste dødsårsaken. Denne hastigheten ser ut til å være veldig høy for hval, og det er sannsynlig at ingen andre hvalbestander har så høy hastighet. Industriell og landbruksforurensning av munnen mistenkes å være årsaken.
I følge den allment aksepterte teorien om kreftutvikling ( karsinogenese ), er den første hendelsen som fører til kreftdannelse en svikt på mobilnivå, som gjør en normal celle til en ondartet svulstcelle. Svulster oppstår når omtrent et halvt dusin gener involvert i kontrollen av cellevekst har mutert. Cellen multipliserer anarkisk, klyngen transformeres og passerer (mer eller mindre raskt, med ventetid og overgangssannsynlighet, etter komplementære mutasjoner) gjennom en serie trinn, til dødelige metastaser .
I følge (mer kontroversiell) teori om lineær ikke-terskel kreftutvikling er det derfor en lineær sammenheng mellom initial svikt på mobilnivå og eventuell kreftutvikling: hver celle har en elementær sannsynlighet for å indusere kreft, og den endelige sannsynligheten ved nivået på organismen avhenger da lineært av antall celler.
Peto, en epidemiologist statistiker ved University of Oxford , publiserte den første formuleringen av dette paradokset i 1977. Mens han utarbeidet en gjennomgangsartikkel om flerstegsmodellen for karsinogenese (foreslått i 1954 av Peter Armitage og Richard Doll ), fant Peto at med en like antall celler, mennesker var mye mindre utsatt for kreft enn mus:
“En mann har 1000 ganger flere celler enn en mus [...] og lever vanligvis tretti ganger lenger. Ved å utsette to lignende organismer for risikoen for kreft, den ene over en periode tretti ganger den andre, bør vi finne en faktor i størrelsesorden 30 4 eller 30 6 (i størrelsesorden en million eller en milliard) på risikoen av karsinom indusert av en epitelcelle. Og likevel ser det ut til at i naturen er ikke risikoen for indusert karsinom hos mus og mennesker ikke så forskjellig. Kan det da være at cellene av vår art virkelig er en milliard eller en billion ganger mer "kreftresistente" enn cellene til musearten? Biologisk sett er dette høyst usannsynlig. Hvis humant DNA ikke er mer motstandsdyktig mot karsinogenese in vitro enn mus, hvorfor dør vi ikke alle av flere kreftformer i tidlig alder? " (Epidemiology and Multistage Models", 1977).Peto avslutter med å antyde at adaptiv utvikling kan være ansvarlig for den interspesifikke variasjonen i kreftfremkallende priser.
Innen en enkelt art ser kreftrisiko og kroppsstørrelse ut til å være positivt korrelert, selv med tanke på andre risikofaktorer. En 25-årig longitudinell studie av 17738 mannlige britiske tjenestemenn viste en positiv sammenheng mellom høyde og kreftforekomst, med høy grad av betydning til og med å kontrollere effekten av andre risikofaktorer som røyking. En lignende studie publisert i 2011, som involverte mer enn en million britiske kvinner, viste en sterk sammenheng mellom kreft og høyde, selv etter å ha tatt hensyn til et stort antall sosioøkonomiske og atferdsmessige risikofaktorer. En analyse av dødsårsakene til 74 556 husdyr som også ble publisert i 2011, viser at forekomsten av kreft er lavere hos små raser, noe som bekrefter resultatet av tidligere studier.
Fra en art til en annen observeres imidlertid ikke denne sammenhengen lenger. En obduksjonsstudie fra 2015 av observasjonene av San Diego Zoo , som involverte 36 forskjellige arter av pattedyr, alt fra den stripete musen på 28 g til elefanten på 4800 kg , nesten 100 000 ganger mer massiv, ikke funnet sammenheng mellom kroppsstørrelse og kreftforekomst , som gir eksperimentell støtte for Petos første observasjon.
Forklaringen på Petos paradoks er gjenstand for mange kontroversielle hypoteser.
For noen forskere kan mutasjonsgraden hos pattedyr avhenge av størrelsen. Store pattedyr ville derfor ha en lavere mutasjonsrate enn små. De forskjellige mutasjonshastighetene vil komme fra et selektivt trykk knyttet til størrelse.
Andre forskere mener at reparasjonsmekanismene og immunforsvaret er mer effektive hos store pattedyr enn hos små, slik at de har bedre motstand mot kreft.
Til en viss grad har starten på flercellulært liv krevd en viss kontroll av kreftfrekvensen, og det er identifisert koblinger mellom opprinnelsen til flercellulært liv og kreft.
For å kunne bygge større og langvarige kropper trengte organismer bedre kreftundertrykkelse. Dette eksperimentelle beviset antyder at store organismer som elefanter har mer tilpasningsdyktige egenskaper som gjør at de kan unnslippe kreft. Kanskje årsaken til at organismer av middels størrelse ikke har disse kontrollmekanismene, er at den selektive fordelen som disse genene induserer ved sin kontroll over kreft oppveies av andre ulemper - spesielt redusert fruktbarhet .
Mekanismen for å redusere risikoen for kreft varierer fra art til art.
En Cell Reports- artikkel fra januar 2015 hevder oppdagelsen i buehvalen ( Balaena mysticetus ) av gener som kan være forbundet med lang levetid.
Rundt samme tid identifiserte et team av forskere et polysakkarid i den nakne molrotten ( Heterocephalus glaber ) som ser ut til å blokkere utvikling av svulst .
I oktober 2015, to uavhengige studier har vist at elefanter har tjue eksemplarer av P53-tumorundertrykkelsesgenet , mens mennesker og andre pattedyr bare har en. Ytterligere undersøkelser har funnet tilstedeværelsen av 14 eksemplarer av dette genet i DNA fra mammuter som er funnet frossen, men bare en i manaten eller hyrax , den nærmeste slektningen til elefanter.
Disse resultatene antyder et forhold på grunn av naturlig utvalg mellom dyrets størrelse og dets evne til å hemme svulster, noe som støtter Petos hypotese.
Den tilsynelatende evnen til store dyr til å hemme kreft i et stort antall celler har ført til spredning av et helt område med medisinsk forskning.
I en slik forskning ble laboratoriemus genetisk konstruert for å uttrykke P53- gener på samme måte som hos elefanter. De mutante musene hadde bedre ytelse i å hemme kreft, men viste også tegn på for tidlig aldring.
Petos paradoks er basert på en sannsynlighetsmodell, hvor kreftens opprinnelse kommer fra cellesvikt, som har en viss sannsynlighet for å formere seg og deretter spre seg. Men for at paradokset skal manifestere seg, er det nødvendig at de defekte cellene ikke er utsatt for målrettet ødeleggelse, for eksempel av kroppens immunforsvar , noe som vil føre til at de forsvinner.
Omvendt, hvis immunforsvaret (eller en annen mekanisme) er i stand til å gjenkjenne og ødelegge atypiske celler som er tilstede med en viss tetthet, vil frekvensen av ny kreft ikke bare avhenge av frekvensen av cellesvikt (med proporsjonal svikt forekomst). celler), men vil også avhenge av immunforsvarets generelle evne til å aktivere og deretter effektivt bekjempe en gitt prosentandel av atypiske celler som er tilstede i vevet.
I sistnevnte tilfelle vil forekomsten av kreft ikke direkte avhenge av antall celler i organismen, men av terskelen for aktivering og metning av immunsystemet i møte med atypiske celler - som avhenger av metabolismen til organismen. som helhet, og effektiviteten av immunforsvaret , ikke dets størrelse.
En artikkel fra 2014 av Maciak og Michalak i Evolutionary Applications peker på at "det stort sett forsømte forholdet som kan sees på tvers av arter mellom cellestørrelse, cellemetabolisme og celledeling " kan være en nøkkelfaktor som forklarer paradokset, og konkluderer med at " store organismer har større celler, som deler seg sjeldnere og har lavere metabolisme, som alle reduserer sannsynligheten for å starte kreft. "
For Maciak og Michalak er ikke cellestørrelsen den samme hos alle pattedyr, så kroppsstørrelse er bare en dårlig prediktor for antall celler i en organisme (for eksempel røde blodlegemer i en organisme ). 'En elefant er fire ganger størrelse på en spissmus ). I tillegg observeres en raskere grad av celledeling i små celler enn i store; og effekten av denne forskjellen avhenger eksponentielt av organismenes levetid. En lavere grad av celledeling betyr mindre mulighet for at en kreftmutasjon kan manifestere seg, og matematiske modeller for kreftforekomst avhenger veldig sterkt av denne frekvensen.
I tillegg har større organismer generelt en lavere basalmetabolisme , etter en velkjent lov ( omvendt til masselogaritmen ).
Derfor er det normalt å forvente en lavere frekvens av cellulær forverring i forhold til masseenheten: disse to faktorene til sammen vil sannsynligvis i stor grad forklare det tilsynelatende paradokset.
Noen forfattere har antydet at ondartede svulster har en ulempe i større organismer. Spesielt formulerte de hypotesen om en konkurranse mellom fenotyper i kreftpopulasjonen, der naturlig seleksjon har en tendens til å favorisere aggressive "juks" -celler som vokser ved å danne sin egen svulst på svulsten de stammer fra, og dermed danne en "hypertumor" i stand å skade eller til og med ødelegge den opprinnelige svulsten .
I en større kropp tar det lengre tid før svulster når dødelig størrelse. Derfor kan kreft i store organismer være både hyppigere og samtidig mindre dødelig.