Den difteri-toksin er et eksotoksin fremstilt av Corynebacterium diphtheria , ansvarlig for difteri . Denne sykdommen var den største morderen på barn på slutten av XIX - tallet, og var også årsaken til flere store utbrudd. Oppdagelsen av Ramons toksoid (en vaksine) reduserte spredning av sykdommen betydelig, noe som førte til nesten utryddelse av sykdommen. Imidlertid var det en økning i antall tilfeller registrert rundt 1990-tallet i landene i det tidligere Sovjetunionen blant voksne.
Difteritoksin (TD), hvis eksistens ble antatt i 1884 av Friedrich Löffler og demonstrert i 1888 av Émile Roux og Alexandre Yersin , er et kraftig proteineksotoksin produsert av Corynebacterium diphtheriae . Dette giftet er kodet av en fag (virus som parasiterer bakterier).
Inneholder 538 aminosyrer , det syntetiseres i form av et 62 kDa forløperpeptid som aktiveres ved spaltning i to underenheter A og B (assosiert av en disulfidbro):
Bakterien Corynebacterium diphtheriae har følgende morfologiske egenskaper:
Den lipidrike veggen gir motstand mot fagocytose , slik at den ikke blir påvirket av kroppens fysiske barrierer (hud, slimhinner osv. ).
I tillegg blir toksgenet som koder for difteritoksin introdusert i stammen av C. diphtheriae av en lysogen bakteriofag (β-fag). Uten tilstedeværelsen av dette genet vil toksinet være inaktivt. .
En annen interessant egenskap ved denne sykdommen er at mennesket er det eneste reservoaret til denne bakterien. Derfor er ingen overføring fra dyr til mennesker mulig og omvendt.
Difteritoksin er et eksotoksin som er en del av familien av toksiner med en intracellulær virkningsmåte, (AB-toksiner) denne typen toksin må først samhandle med cellemembranen: i tilfelle difteri virker det på de som ligger i øvre luftveier kanal . AB-toksiner er generelt organisert i to domener: et katalytisk domene A som bærer giftig aktivitet, og et domene B som igjen tillater tilknytning til målcellen. Viktig poeng å understreke: det katalytiske domenet til difteritoksin er en del av familien av aktiv ADP ribosyltransferase.
Difteritoksin (TD) er et 62 kDa proteineksotoksin. En Corynebacterium- analyse i Protein-databasen med programvaren for relaterte strukturer viser tydelig tre forskjellige domener i dette pro-enzymet:
R-domenet (også kalt B-underenheten) ligger ved den C-terminale delen av difteritoksinet mens C-domenet (vanligvis kalt A-underenheten) ligger mot den N-terminale delen. Årsaken til at det er to forskjellige navn på domenene er at oppdagelsen av dette toksinet er betydelig senere (ca. 120 år tidligere) enn forståelsen av toksinets virkningsmekanisme. Det er faktisk lettere å forklare funksjonen til toksinet ved hjelp av tre aktive domener, i motsetning til to.
Dens essensielle rolle er å feste seg til cellemembranen. For å gjøre dette må den feste seg kronologisk til disse tre molekylene:
Binding til cellereseptoren gjør at furin kan spalte toksinet i sine to underenheter A (C-domenet) og B (R-domenet).
De to underenhetene forblir tilknyttet takket være en disulfidbro. Denne spaltingen tillater aktivering av difteritoksinet. Det bør ikke glemmes at det bare er A-underenheten som har den enzymatiske aktiviteten .
Etter interaksjon med den cellulære reseptoren kan toksinet komme inn i reseptoren ved endocytose .
Domenet TDet er den sentrale delen av difteritoksinet som tillater translokasjon.
Dens virkning, under påvirkning av et fall i endosomets pH , består av en translokasjon av toksinet med T-domenet på nivået av endosommembranen. Konsekvensen er at frigjøringen av den C-domenet i cytoplasma av mål- cellen .
Domenet CDet er den aktive delen av difteritoksinet.
Difteritoksin er en ADP ribosyltransferase aktivt rettet mot faktor EF2 .
Normalt er målet for ADP-ribosylase overføring av ADP-ribose fra NAD + til et substrat som i øvre luftveier konsentrerer seg om faktor EF2. Sistnevnte, i nærvær av GTP, er en av faktorene forlengelse av biosyntese av proteiner i eukaryote celler . Oppsummert tillater det celledeling.
Inhiberingen av proteinbiosyntese på grunn av toksinets virkning er årsaken til celledød, siden de ikke lenger er i stand til å dele seg.
Difteri er svært sjelden i det nordamerikanske samfunnet der det ikke har blitt notert noen sak siden 1998: det skyldes rutinemessig vaksinering av barn. I dag er difteri fortsatt til stede i områder der det ikke gis vaksinasjon til alle barn. Overføringsmåten er gjennom nasopharyngeal sekresjoner fra pasienter eller asymptomatiske bærere .
Bakteriene kan forårsake to typer patologier: den ene hyppigere og den andre sjeldnere.
Første type: pseudomembranøs difteri angina: difteri (den vanligste)Det skyldes multiplikasjonen av C. diphtheriae i svelget . Difteritoksin er ansvarlig for nekrose av epitelet og en betennelsesreaksjon som resulterer i dannelsen av en falsk membran som dekker den myke ganen og mandlene .
Når bakteriene bare er lokalisert til svelget, er symptomene: ondt i halsen, feber, dannelse av et gråhvitt ekssudat som utvikler seg i halsen (kvelning), generell ubehag og hevelse i nakken.
Når eksotoksinet diffunderer gjennom blodet, vil symptomene være mer alvorlige: skade på nervesystemet som fører til lammelse, hjertearytmi og i noen tilfeller til og med koma og død.
Andre type: kutan difteri (sjeldnere)I dette tilfellet infiserer bakteriene huden, oftest i et sår eller lesjon der sirkulasjonen av giftet i kroppen er minimal.
Bakteriene forårsaker sår dekket med en gråaktig membran som er sakte å gro.
Det har vært tilfeller av åndedrettsform forårsaket av kontakt med en person med kutan difteri (overføring fra en type til en annen).
Det skal understrekes at en ikke-toksigent stamme kan omdannes til en toksigen stamme ved virkningen av den lysogene bakteriofagen "b-fag".
Diagnosen difteri er fremfor alt klinisk og må umiddelbart kreve spesifikk behandling. Resultatene fra mikrobiologilaboratoriet bekrefter bare diagnosen fordi identifikasjonen av C. diphtheriae tar omtrent 7 dager.
De fleste mikrobiologiske laboratorier har aldri hatt et tilfelle av C. diphtheriae og holder ikke Tinsdale selektivt medium (medium der bakteriene er isolert) i reserve.
Det formelle beviset på diagnosen er mulig takket være demonstrasjonen av toksinet. For å gjøre dette er det to forskjellige tester:
Det finnes to typer behandlinger mot sykdommen (kurativ og forebyggende).
Dette er en injeksjon så tidlig som mulig av renset antitoksisk serum intramuskulært for å begrense celleskade.
Utfyllende antibiotikabehandling basert på penicillin eller erytromycin vil følge for å stoppe produksjonen av toksin og eliminering av C. diphteriae fordi det er følsomt for de fleste antibiotika.
Systemisk vaksinering av spedbarn med Ramons toksoid (inaktivt toksin), som en forebyggende behandling, har nesten utryddet over hele verden.
Toksoidet er et toksin som har mistet sin bindingskapasitet og sin enzymatiske aktivitet mens den beholder sin immunogene kraft. Denne vaksinasjonen er uten kontraindikasjon for gravide og immunkompromitterte mennesker.
Nye studier har en tendens til å vise at det er en sammenheng mellom vitamin C-metabolisme og visse smittsomme forhold.
Normalt reduseres nivået av vitamin C under en infeksjon. Foreløpige eksperimenter har imidlertid vist at vitamin C spiller en viktig rolle i kroppens forsvar mot visse smittsomme stoffer eller deres giftstoffer.
Konklusjonene i studien viste at hos dyrepersoner så de som hadde et høyt nivå av vitamin C i kroppen sin motstand mot difteritoksinet økt sammenlignet med de som ble utsatt for en diett med lavt askorbinsyre.