Clorazepate

Clorazepate dikalium
Identifikasjon
N o CAS	23887-31-2 57109-90-7 (kaliumsalt)
N o ECHA	100 041 737
ATC-kode	N05 BA05
Kjemiske egenskaper
Formel	C 16 H 11 Cl N 2 O 3   [isomerer]
Molarmasse	314,723 ± 0,017  g / mol C 61,06%, H 3,52%, Cl 11,26%, N 8,9%, O 15,25%,
Farmakokinetiske data
Biotilgjengelighet	større enn 80%
Proteinbinding	97%
Halveringstid for eliminering.	30 til 50 timer
Oppbevaring	Ja (N-Desmethyldiazepam)
Terapeutiske hensyn
Terapeutisk klasse	benzodiazepin angstdempende
Administrasjonsvei	muntlig, IM, IV
Svangerskap	ikke anbefalt
Bilkjøring	Forbudt (nivå 3)
Motgift	flumazenil
Psykotropisk karakter
Kategori	psykoleptisk
Fare for avhengighet	oppvokst
Enheter av SI og STP med mindre annet er oppgitt.

Den Clorazepate er et medikament fra familien av benzodiazepiner . Det brukes for sine angstdempende , antikonvulsive , muskelavslappende og beroligende egenskaper .

Det er dets kaliumsalt som markedsføres, klorazepat-dikalium. Det systematiske navnet er 7-klor-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1 H- 1,4-benzodiazepin-3-karboksylat av kalium og kaliumhydroksid.

Clorazepate metaboliseres deretter til nordazepam og deretter til oxazepam .

Clorazepate markedsføres under merkene Tranxene og Tranxilium av Sanofi- laboratorier .

Terapeutiske indikasjoner

Clorazepate brukes primært til behandling av angst og panikkanfall.

Det brukes noen ganger til behandling av delirium tremens og abstinenssyndrom .

Det er et nyttig angstdrepende middel på grunn av dets lange halveringstid, og det er dette som Tranxene skylder sitt rykte.

Galenisk form og mengde aktivt prinsipp per enhet

På sveitsisk

• kapsler på 5, 10, 20  mg Dikalii clorazepas;
• 20, 50  mg filmdrasjerte tabletter Dikalii clorazepas.

I Frankrike

• 5, 10 og 20 mg kapsler  (Tranxene);
• 20 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning (Tranxene).

Indikasjoner / muligheter for bruk

• Angsttilstander og dens manifestasjoner i form av nervøsitet, spenninger, uro, nevrogetgetive og psykosomatiske lidelser og følelser.
• Etyluttak og forebygging av delirium tremens.
• Tetanus (i intensiv pleie)
• Uttak fra benzodiazepiner på grunn av den lange halveringstiden
• Versjonen dosert med 20 milligram har blitt klassifisert i Frankrike som et narkotisk middel siden 2012

Dosering / bruksanvisning

Varighet av behandlingen

På grunn av risikoen for avhengighet, bør benzodiazepiner bare administreres i en begrenset periode: noen dager i tilfelle akutte lidelser, 2 til 4 uker generelt ved kroniske lidelser.

Det bør deretter avgjøres om videre behandling fremdeles er indikert (se “Advarsler og forsiktighetsregler”).

Vanlig daglig dose

Vanlig dose er 5 - 30  mg / dag hos voksne. Behandlingen skal startes med de laveste dosene. Disse dosene kan økes gradvis avhengig av klinisk behov.

Den totale daglige dosen kan administreres som følger, og justerer doseringen og administrasjonsfrekvensen individuelt:

• i delte doser, fordelt over dagen (Tranxilium 5  mg og 10  mg );
• eller (bare hos voksne) i en enkelt dose (vanligvis Tranxilium 20  mg ) som en kapsel eller Tabs mellom 18 og 20  timer . Denne administrasjonsmåten forbedrer søvnkvaliteten og tillater en beroligende effekt på dagtid takket være den lange halveringstiden for den aktive metabolitten.

Tranxilium 50 tillater bruk av høye doser når det gjelder behandling av alvorlige angsttilstander. Den daglige dosen er da mellom 25 - 100  mg , eller halv til to tabletter Tranxilium 50 per dag.

Denne dosen kan dobles til sykehusinnlagte når behandlingen er tydelig berettiget.

Spesielle doseringsinstruksjoner

Barn over 9 år: bruk av Tranxilium må forbli eksepsjonell. Administrasjonen av benzodiazepiner i behandlingen av angstlidelser hos barn er faktisk basert på stort sett empirisk kunnskap. Dosene nevnt nedenfor skal betraktes som en indikasjon. Doseringen er i størrelsesorden 0,5  mg kg -1 (dvs. 1–3 Tranxilium 5 mg kapsler  per dag), fordelt på flere doser (se “  Kontraindikasjoner  ”).

Eldre mennesker og nyreinsuffisiens: det anbefales å redusere dosen. Halvparten av dosen som vanligvis brukes, kan for eksempel være tilstrekkelig.

Når du stopper Tranxilium, anbefales det etter langvarig behandling ved høye doser å gradvis redusere dosen for å unngå utseendet av et abstinenssyndrom (se “Advarsler og forsiktighetsregler”).

Leverinsuffisiens

Den minste effektive dosen bør administreres.

Kontraindikasjoner

• Kjent allergi mot benzodiazepiner eller noen av hjelpestoffene
• Overfølsomhet overfor benzodiazepiner
• Alvorlig åndedrettssvikt , med risiko for forverret respiratorisk tilstand
• Alvorlig dekompensert åndedrettssvikt
• Søvnapnésyndrom
• Barn under 9 år
• Myasthenia gravis , med risiko for forverrede symptomer
• Assosiasjon med alkohol , med økte årvåkenhetsforstyrrelser
• Porphyria
• Svangerskap
• Mating med melk

Advarsler og forsiktighetsregler

• Myasthenia gravis: administrering av benzodiazepiner gjør symptomene verre. Det anbefales at Tranxilium bare brukes under ekstraordinære omstendigheter og under nøye medisinsk tilsyn.
• Urinretensjon og glaukom med vinkellukking.
• Hjertesvikt, respirasjonssvikt. Hos pasienter med respirasjonssvikt bør den depressive effekten av benzodiazepiner tas i betraktning (forverring av hypoksi kan føre til angst som rettferdiggjør å ta vare på pasienten i en intensivavdeling).
• Barn og eldre: Det bør utvises forsiktighet ved administrering av benzodiazepin til barn og eldre på grunn av risikoen for bivirkninger i sentralnervesystemet som er mer vanlig enn hos andre pasienter (se "Spesielle instruksjoner for dosering").
• Leverinsuffisiens: administrering av benzodiazepin ved leverinsuffisiens kan føre til utvikling av leverencefalopati. Bruk av clorazepate i denne sammenheng bør derfor være forsiktig. Den minste effektive dosen bør administreres.
• Nedsatt nyrefunksjon og eldre: det kan være nødvendig å justere dosen (se "Spesielle doseringsanvisninger").
• Depressive tilstander: Benzodiazepiner virker hovedsakelig på angstkomponenten ved depresjon. Brukes alene, de er ikke en behandling for depresjon og kan muligens maskere tegnene. Den depressive tilstanden kan rettferdiggjøre antidepressiv behandling.
• Absorpsjonen av alkohol frarådes sterkt under behandlingen.

Kombinasjonen av flere benzodiazepiner er unødvendig og sannsynlig, uansett indikasjon, for å øke risikoen for narkotikaavhengighet.

Å stoppe behandlingen kan føre til tilbaketrekning. Pasienten bør advares, og en gradvis seponering med dosereduksjon over flere uker bør planlegges, spesielt etter langvarig bruk eller når det er grunn til å mistenke at det er legemiddelavhengighet.

Anterograd amnesi kan forekomme mer spesielt når stoffet brukes ved leggetid og når søvn er kortvarig (f.eks. Tidlig oppvåkning av en ekstern hendelse).

Avhengighet: Å ta benzodiazepiner kan føre til avhengighet. Denne risikoen øker ved langvarig bruk, høye doser eller hos disponerte pasienter. Tilbaketrekkssymptomer oppstår hovedsakelig etter en plutselig pause og er i de mildeste tilfellene begrenset til skjelving, rastløshet, søvnforstyrrelser, angst, hodepine og nedsatt konsentrasjon. Imidlertid kan andre symptomer som svette, muskel- og magekramper, nedsatt oppfatning og i sjeldne tilfeller vrangforestillinger og anfall forekomme.

Avhengig av stoffets virkningstid, vises abstinenssymptomer fra få timer til en uke eller mer etter avsluttet behandling.

For å minimere risikoen for avhengighet, bør benzodiazepiner kun forskrives etter nøye vurdering av indikasjonen og tas i så kort periode som mulig (som et hypnotisk middel, som regel, ikke lenger enn fire uker).

Behovet for fortsatt behandling bør vurderes med jevne mellomrom. Langvarig behandling er bare indisert hos noen pasienter (for eksempel i panikktilstand), og fordelene, sammenlignet med risikoen, er mindre åpenbare.

For å unngå abstinenssymptomer anbefales det en gradvis abstinens, der dosene gradvis reduseres. Når abstinenssymptomer dukker opp, er det veldig viktig med medisinsk tilsyn og pasientbehandling.

Interaksjoner

• Tilsetningsvirkning (synergi) med nevromuskulære depressiva (curarianter, muskelavslappende midler).
• Økning i risikoen for utseendet til et abstinenssyndrom ved kombinasjonen av benzodiazepiner foreskrevet som angstdempende eller som hypnotika.

Ikke anbefalt assosiasjoner

• Alkohol: absorpsjon av alkoholholdige drikkevarer og medikamenter som inneholder alkohol, anbefales ikke under behandling og i dagene etter siste administrering, på grunn av økt beroligende effekt av benzodiazepiner med alkohol.

Kombinasjoner som krever forholdsregler for bruk

• Depressiva i sentralnervesystemet: morfinivater inkludert buprenorfin (smertestillende midler og hostedempende midler), barbiturater, antidepressiva, beroligende antihistaminer, beroligende midler enn benzodiazepiner, neuroleptika, klonidin og lignende. Økning i sentral depresjon, med økt risiko for respirasjonsdepresjon, eller til og med respirasjonsstans.
• Cisaprid: forbigående økning i den beroligende effekten av benzodiazepiner ved å øke absorpsjonshastigheten.
• CYP 3A4-hemmere: Disse produktene kan redusere metabolismen til den aktive metabolitten av klorazepat ( N- desmetyldiazepam ). Pasienter bør overvåkes når de administreres samtidig med en moderat eller sterk CYP 3A4-hemmer og klorazepat.
• Cimetidin og disulfiram: mulig potensering av effektene av Tranxilium. Samtidig administrering anbefales ikke.
• Clozapin: økt risiko for kollaps med respirasjons- og / eller hjertestans.
• Omeprazol og andre CYP 2C19-hemmere: disse produktene kan forårsake inhibering av metabolismen av nordiazepam ( N- desmetyldiazepam, aktiv metabolitt) og føre til økte plasmanivåer av dette produktet.

Svangerskap

Det er positive bevis for risiko for det menneskelige fosteret, men fordelene ved bruk hos kvinner kan aksepteres til tross for denne risikoen.

Bruk av benzodiazepiner i løpet av siste trimester av svangerskapet vil sannsynligvis forårsake hypotoni og luftveisbesvær hos nyfødte ved fødselen.

Uttakssyndrom kan oppstå etter noen få dager til noen ukers alder. De viktigste symptomene er: hyperseksibilitet eller til og med kramper, skjelving og hypertoni.

Under disse forholdene bør Tranxilium kun foreskrives for livstruende indikasjoner eller alvorlige tilstander med ikke mindre risikabelt terapeutisk alternativ.

Mating med melk

Da N- desmetyldiazepam går over i melk, anbefales ikke Tranxilium i ammeperioden. De viktigste symptomene som kan oppstå hos barn etter administrering av klorazepat under amming er: hypoaktivitet, vekttap, anoreksi, respirasjonsdepresjon, apné.

Effekter på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

• Årvåkenhet, evne til å reagere: benzodiazepiner kan forstyrre årvåkenheten.

Spesielt vil bilførere eller maskinbrukere bli oppmerksom på risikoen for døsighet forbundet med bruk av dette legemidlet.

På grunn av desmetyldiazepams lange halveringstid, bør sedasjon indusert av Tranxilium vurderes spesielt for utskrivning av pasienter som utforskes eller polikliniske operasjoner.

Spesiell overvåking samt en nøyaktig begrunnelse av behandlingen er nødvendig når det er fare for avhengighet, spesielt hvis det allerede er avhengighet av narkotika, medisiner eller alkohol.

Egenskaper / effekter

• ATC-kode: N05 BA05
• Handlingsmekanisme

Den aktive ingrediensen er klorazepat-dikalium, et derivat av benzodiazepiner med lang halveringstid (Diazepam, Prazepam ...)

Ved vanlige doser (5–30 mg / dag) viser klorazepat-dikalium angstdempende virkning med reduksjon av angsttrykk og følelsesmessig ustabilitet.

Det anses konvensjonelt at 10 mg diazepam tilsvarer 15 mg Clorazepate Dipalium, noe som gjør det til et kraftig benzodiazepin.

Som med alle benzodiazepiner, har klorazepat-dikalium også muskelavslappende og antikonvulsiv aktivitet, samt en amnesisk effekt.

Ved høyere doser kan sedasjon av varierende betydning observeres avhengig av dosering.

Disse effektene er knyttet til en spesifikk agonistvirkning på en sentral reseptor som er en del av "GABA-OMEGA makromolekylære reseptorer" -komplekset (også kalt BZD1 og BZD2) som modulerer åpningen av "klor" -kanalen.

Disse egenskapene, basert på eksperimentelle baser, er bekreftet av kliniske studier.

Legemiddelavhengighet kan observeres hos dyr og mennesker, men det er mindre markert enn benzodiazepiner med kortere halveringstid.

Tranxilium eller Tranxene brukt som monoterapi er ikke egnet for behandling av psykose eller depresjon som brukes alene.

Klorazepat dikalium har en serie angstdrepende metabolitter som oksazepam, N-desmetyldiazepam og nordazepam; som forklarer varigheten av de angstdempende effektene og en redusert inntaksfrekvens.

Det er et medikament som har interesse av å trekke ut benzodiazepiner på grunn av dets lange halveringstid. Bruken i denne sammenheng er fortsatt lite utnyttet.

Farmakologi

• Absorpsjon: Etter oral administrering, uavhengig av gastrisk pH, omdannes klorazepat-dikalium nesten fullstendig (presystemisk førstegangseffekt) til N- desmetyldiazepam, den viktigste aktive metabolitten; dette blir så raskt absorbert. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås omtrent 1 time etter administrering.
• Distribusjon: Proteinbindingen til klorazepat-dikalium og dets viktigste metabolitt, N- desmetyldiazepam, er større enn 95%. Distribusjonsvolumet av N- desmetyldiazepam er 90 l.

Metabolisme

Aktiviteten til klorazepat-dikalium er basert på dannelsen av den aktive metabolitten N- desmetyldiazepam.

Metabolismen av N- desmetyldiazepam skjer primært av isoformene CYP 3A4 og CYP 2C19.

En annen aktiv metabolitt (oxazepam) dannes også.

• Eliminasjon: Halveringstiden for klorazepat-dikalium er noen få minutter, både etter enkelt og gjentatt oral administrering. Derimot varierer halveringstiden for N- desmetyldiazepam mellom 30 og 150 timer.

Eliminering av klorazepat-dikalium og dets metabolitter ( N- desmetyldiazepam, oxazepam, parahydroxynordiazepam) forekommer hovedsakelig i urinen som glukuronidkonjugat og delvis i avføringen.

• Kinetikk for visse pasientgrupper
• Nedsatt nyrefunksjon: Studier med mild, moderat alvorlig og alvorlig nedsatt nyrefunksjon er ikke tilgjengelig. Ved nyresvikt som gjennomgår dialyse, reduseres proteinbindingen av N- desmetyldiazepam, og økningen i den frie fraksjonen er assosiert med en reduksjon i den tilsvarende clearance.
• Nedsatt leverfunksjon: Det er ingen spesifikke studier på kinetikken til klorazepat ved nedsatt leverfunksjon. Det er bevis for at serumkonsentrasjonen av N- desmetyldiazepam ikke varierer signifikant i mild leverskade. Angående risikoen for hepatisk encefalopati, se “Advarsler og forsiktighetsregler”.

Bivirkninger

De vanligste er døsighet og svimmelhet . Langvarig bruk medfører en moderat risiko for narkotikaavhengighet.

Bivirkninger på grunn av Tranxilium er relatert til pasientens dose og individuelle følsomhet.

• Psykiatriske lidelser.
• Vanlig: bradypsychia .
• Noen ganger: hos visse fag (spesielt barn og eldre) kan man observere paradoksale reaksjoner: irritabilitet, aggressivitet, spenning, drømmeforvirringssyndrom, hallusinasjoner.
• Sjelden: Ved avsluttet behandling kan rebound-syndrom manifestere seg som en forverring av angsten som førte til behandling.

Langvarig bruk (sjelden for injiserbar form), spesielt ved høye doser, kan føre til en fysisk avhengighetstilstand. Å stoppe behandlingen fører deretter til et abstinenssyndrom (se “Advarsler og forsiktighetsregler”). Denne effekten kan forekomme raskere med benzodiazepiner med kort halveringstid enn med benzodiazepiner med lang halveringstid (flere dager). Sykdommer i sentralnervesystemet.

• Svært vanlig: døsighet (spesielt hos eldre).
• Vanlige: muskulær hypotoni og ataksi, spesielt hos eldre, fyll.
• Anterograd amnesi (se “Advarsler og forsiktighetsregler”).
• Kardiovaskulære lidelser.
• Hypotensjon, bradykardi.
• Åndedrettsorganer.
• Åndedrettsdepresjon.
• Hud- og underhudssykdommer.
• Sjeldne: Makulopapulære, kløende utslett.
• Generelle lidelser og ulykker knyttet til administrasjonsstedet.
• Vanlige: asteni .
• Flebitis.

Overdose

Tegn på overdosering manifesteres hovedsakelig av dyp søvn som kan føre til koma, avhengig av administrert mengde.

Prognosen er generelt godartet, i fravær av tilknytning til andre psykofarmaka, forutsatt at pasienten blir behandlet.

I tilfelle samtidig overdose av andre sentralnervesystemdempende midler, er risikoen for respirasjonsdepresjon eller til og med respirasjonsstans stor.

Overvåkingen vil hovedsakelig fokusere på respiratoriske og kardiovaskulære funksjoner i et spesialisert miljø. Utviklingen er generelt gunstig.

Administrering av flumazenil kan være nyttig for diagnostisering og / eller behandling av forsettlig eller utilsiktet overdosering av benzodiazepiner.

Toksisitet

Akutt / kronisk / subkronisk toksisitet

Benzodiazepiner har lav akutt toksisitet.

Subkroniske og kroniske toksisitetsstudier har blitt utført på forskjellige dyrearter (rotte, kanin, hund, rhesusape). Etter høy dose administrering hos hunder, oppstod hepatotoksiske effekter (økt levermasse, alkalisk fosfatase, serumkolesterol og ALAT). Siden det ikke ble observert noen hepatogene effekter hos andre dyrearter, ble dette ansett å være en spesifikk følsomhet for denne arten. Etter administrering av høye doser i rhesuskvinnen, skjedde en liten reduksjon i leukocyttnivået. Alle andre parametere var innenfor normale grenser.

Mutagenisitet og kreftfremkallende egenskaper

Det er ingen mutagenitetstester med klorazepat-dikalium. Til dags dato er det ingen bevis som tyder på at benzodiazepiner kan indusere gen- eller kromosomale mutasjoner. Det er ingen langsiktige kreftfremkallende studier tilgjengelig for klorazepat-dikalium.

Reproduksjonstoksisitet

Dyrestudier har ikke vist tegn på teratogent potensial for klorazepat-dikalium. Frekvensen av misdannelser assosiert med inntak av benzodiazepiner ved terapeutiske doser tidlig i svangerskapet er lav. Noen få epidemiologiske studier har imidlertid antydet en økt risiko for spalt i ganen, og det har vært noen få rapporterte tilfeller av abnormiteter og mental retardasjon hos barn som ble eksponert prenatalt som følge av overdosering eller rus.

Merknader og referanser

1. beregnede molekylmasse fra "  atomvekter av elementene 2007  " på www.chem.qmul.ac.uk .
2. "  Tranxène  " , www.doctissimo.fr (åpnes 26 februar 2008 )
3. "  Lignende narkotiske legemidler, Afssaps-oppdateringen om resept og levering  " , på VIDAL (konsultert 24. januar 2021 )

Se også

Relaterte artikler

• Benzodiazepin

Eksterne linker

• Swiss Compendium of Medicines: Spesialiteter som inneholder Clorazepate