Guanylat syklase
Guanylatsyklase
humant guanylatsyklase ( PDB 3UVJ ) aktivt sted
| EF nr. | EC |
|---|---|
| CAS-nummer |
| IUBMB | IUBMB-oppføring |
|---|---|
| IntEnz | IntEnz-visning |
| BRENDA | BRENDA inngang |
| KEGG | KEGG-inngang |
| MetaCyc | Metabolisk vei |
| PRIAM | Profil |
| FBD | Strukturer |
| GÅ | AmiGO / EGO |
Den guanylatsyklase system gjør det mulig, i likhet med adenylatsyklase og fosfolipase-C-systemer , amplifikasjon av en hormonell melding som resulterer i en cellulær respons.
Guanylatsyklase nedbryter GTP til syklisk GMP eller cGMP (andre messenger) . Det hormonelle meldingsforsterkningssystemet (første messenger) er knyttet til aktiviteten til et cGMP-avhengig protein Kinase (PKG). Det er to former for guanylatsyklase:
- en membranform
- en cytosolisk form , kjent som løselig
Struktur
Det er en heterodimer dannet av to underenheter, alfa og beta, hvis gener er GUCY1A2 , GUCY1A3 , GUCY1B2 og GUCY1B3 .
Aktivering av membranformen
Den består av fire områder:
- et N-terminal ekstracellulært domene
- et transmembrant domene
- en intracellulær men ikke-funksjonell tyrosin kinase-lignende domene
- et C-terminal intracellulært katalytisk domene: Guanylate Cyclase stricto sensu
Bindingen av et hormon (for eksempel atrielt natriuretisk peptid (ANP) produsert av hjertets atrium (atrium) og stimulerer urinutskillelsen av natrium (natriuretisk), vil direkte føre til aktivering av det katalytiske domenet til reseptor-guanylatsyklase. Fosforylering av type-kinase-domenet til reseptoren som observeres skyldes virkningen av et annet proteinkinase og stabiliserer aktiveringen av guanylatsyklase. Proteinfosfataser har motsatt effekt. Aktiver en proteinkinase kalt PKG eller cGK I motsetning til den katalytiske underenheten av proteinkinasen PKA (mål for cAMP) forblir de katalytiske underenhetene som frigjøres av PKG alltid cytosoliske, de kommer aldri inn i kjernen.
Aktivering av løselig form
Løselig guanylatsyklase består av en α β heterodimer følsom for NO ( nitrogenmonoksid : NO produseres ved katabolismen av arginin ). Bindingen av NO til α og β vil tillate aktivering av Guanylate Cyclase. Den løselige formen aktiveres også av mellomprodukter i biosyntese av eikosanoider, og av andre nitrater som isoamylnitrit og natriumnitroprussid.
Inaktivering
Tilbake til hvile utføres ved hydrolyse av cGMP til 5'GMP ved bruk av en PDE (isoform av den som er involvert i Adenylate Cyclase / cAMP / PKA-systemet).
Medisinsk bruk
Ved arteriell hypertensjon er det en defekt i produksjonen av NO , så den vil ikke kunne aktivere guanylatsyklase. Et av behandlingsmåtene består i å administrere en NO-donor som nitroglyserin eller natriumnitroprussid eller også hemme fosfodiesteraser , noe som har den effekten at den forlenger effekten av cGMP.
Den linaclotide er et peptid naturligvis reseptoren aktivator av guanylatsyklase C plassert på endotelet i tarmlumen og tillate akselerasjon av intestinal transit . Det kan også virke mot forstoppelse og blir testet i denne indikasjonen. Den plecanatide er et annet molekyl av samme familie.
Den riociguat er en aktiverende molekyl av den oppløselige guanylat-cyklase og testet spesielt i pulmonal hypertensjon .
Merknader og referanser
- (en) Andresen V, Camilleri M, IA Busciglio et al. " Effekt av 5 dager linaklotid på transitt og tarmfunksjon hos kvinner med forstoppelse-dominerende irritabel tarmsyndrom " Gastroenterology , 2007; 133: 761-768
- (en) Lembo AJ, Schneier HA, Shiff SJ et al. “ To randomiserte studier av linaklotid for kronisk forstoppelse ” N Engl J Med , 2011; 365: 527-536