Nevrodegenerativ sykdom

Nevrodegenerativ sykdom Bildebeskrivelse Parasagittal MR av menneskehode hos pasient med godartet familiær makrocefali før hjerneskade (ANIMATED) .gif. Nøkkeldata
Spesialitet Nevrologi
Klassifisering og eksterne ressurser
MeSH D019636
Legemiddel Droxidopa ( i )

Wikipedia gir ikke medisinsk råd Medisinsk advarsel

De neurodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom , den body sykdom Lewy , den Parkinsons sykdom , den Huntingtons sykdom , den bakre kortikal atrofi og av amyotrofisk lateral sklerose er kronisk invalidiserende langsom start og diskret. De forårsaker vanligvis en forverring i funksjonen til nerveceller , spesielt nevroner , som kan føre til celledød (eller nevrodegenerasjon ). Forstyrrelsene indusert av nevrodegenerative sykdommer er varierte og kan være kognitive atferdsmessige, sensoriske og motoriske.

I Frankrike i 2014 rammet nevrodegenerative sykdommer mer enn en million mennesker og ga opphav til forskjellige planer, inkludert planen for nevrodegenerative sykdommer 2014-2019. I Europa er også et stort forskningsprogram på disse sykdommene på plass.

Etter hvert som forskningen utvikler seg, vises mange likheter som knytter disse sykdommene til hverandre, spesielt på mobilnivå, spesielt gjennom aggregering av atypiske proteiner og indusert nevronal død. Oppdagelsen av disse likhetene gir håp om terapeutiske fremskritt som samtidig kan forbedre mange sykdommer.

Koblinger mellom nevrodegenerative sykdommer

Dårlig bretting av proteiner

Flere nevrodegenerative sykdommer er klassifisert som proteinopatier når de er forbundet med en aggregering av feilfoldede proteiner.

Intracellulære mekanismer

Sti for proteinnedbrytning

Parkinsons sykdom og Huntingtons sykdom er begge sykdommer som begynner å forårsake intracellulær opphopning av giftige proteiner. Sykdommer forårsaket av aggregering av proteiner er kjent som proteinopatier, og de skyldes hovedsakelig tilslag i følgende strukturer:

  • cytosol (Parkinsons sykdom og Huntingtons chorea);
  • kjernen (spinocerebellar ataksi type 1 (SCA1));
  • endoplasmatisk retikulum (ER), (neuroserpine);
  • proteiner som skilles ut i det ekstracellulære mediet (β-amyloid ved Alzheimers sykdom).

I eukaryote celler er det to hovedveier som eliminerer defekte proteiner eller organeller.

  • Ubiquitin-proteasom-systemet  : ubiquitin er et lite protein som finnes i alle eukaryote celler. Hovedfunksjonen er å merke andre proteiner med tanke på proteolyse. Flere ubiquitinmolekyler er kovalent bundet til målproteinet (polyubiquitination), gjennom virkningen av tre enzymer, E1, E2 og E3-ligaser. Det modifiserte proteinet blir deretter rettet mot et proteasom, en tønnformet struktur hvis aktivitet er regulert av ubiquitin, og hvor proteolyse finner sted. Ubiquitin frigjøres deretter fra substratet og kan brukes på nytt til et annet protein. Dette systemet er viktig for nedbrytningen av mange proteiner, inkludert de med CAG-tripletekspansjon og alfa-synuclein. Når dette systemet er overveldet eller når dets aktivitet avtar, vil misdannede eller dysfunksjonelle proteiner samle seg intracellularly. Det er imidlertid ikke kjent om denne aggregeringen av proteiner er en årsak eller et resultat av nevrodegenerasjon.
  • Autophagy: det er en form for programmert celledød. Det blir hovedveien når proteiner blir samlet. Autofagi er en mekanisme som lar cellen fordøye deler av innholdet, enten det er cytoplasma, proteiner eller celleorganeller. Det er den eneste måten som massivt kan nedbryte makromolekyler og organeller, det er en alternativ nedbrytningsvei til proteasom. Det kan stimuleres under stressende forhold, for eksempel næringsmangel, mangel på vekstfaktorer eller hypoksi. Eksperimenter på KO-mus av gener involvert i makroautofagi utvikler intraneuronale aggregater som fører til nevrodegenerasjon.

Den vanligste formen for celledød under nevrodegenerasjon er den indre mitokondrieveien til apoptose. Denne veien styrer aktiveringen av caspase-9 ved å regulere frigjøringen av cytokrom c fra mitokondrie intermembranområdet. Reaktive oksygenarter (ROS) er normale produkter av aktivitet av den mitokondriale respirasjonskjeden. Konsentrasjonen deres blir formidlet av mitokondrie antioksidante enzymer som superoksyddismutase (SOD) og glutationperoksidase (GPx). En økt produksjon av ROS er sentral i alle nevrodegenerative sykdommer.

I tillegg til ROS-produksjon er mitokondrier også involvert i livsopprettholdende funksjoner, inkludert kalsiumhomeostase, programmert celledød, regulering av mitokondrie fusjon og fisjon, membran lipid konsentrasjon og regulering av mitokondrie permeabilitet overgangsporer. Dermed er det sannsynlig at det er endringen av alle disse funksjonene som fører til nevrodegenerasjon.

Tallrike studier har vist at mitokondriell dysfunksjon og oksidativt stress spiller en avgjørende rolle i patogenesen av nevrodegenerative sykdommer, inkludert de mest kjente: Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom og amyotrof lateral sklerose.

Programmert celledød

Programmert celledød er død av en celle, i hvilken som helst form, formidlet av et intracellulært program. Denne prosessen aktiveres ved nevrodegenerative sykdommer.

Apoptose (type I)

Apoptose er en form for programmert celledød i flercellede organismer. Det er en av hovedtyper av programmert celledød (PCD) og involverer en rekke biokjemiske hendelser som fører til karakteristisk cellemorfologi og død. Det er to veier for apoptose:

  • den ytre banen  : den oppstår når faktorer utenfor cellen aktiverer dødsreseptorer på celleoverflaten (f.eks: FAS) som fører til aktivering av caspaser-8 eller -10
  • den indre veien  : det skyldes mitokondrie frigjøring av cytokrom c eller fra dysfunksjon i endoplasmatisk retikulum, som hver fører til aktivering av caspase-9. Skade på kjernen og Golgi-apparatet kan også føre til apoptose.

Autofagi er en form for intracellulær fagocytose der cellen aktivt bruker skadede organeller eller feilfoldede proteiner ved å kapsle dem inn i et autofagosom, som smelter sammen med et lysosom for å ødelegge innholdet. Mange nevrodegenerative sykdommer viser uvanlige proteinaggregater, og dette kan være en konsekvens av en defekt i autophagy. Dette er fortsatt en hypotese, og det er behov for ytterligere studier for å bekrefte det.

Programmert nekrose (type III)

Den siste mekanismen for programmert celledød er den såkalte "ikke-apoptotiske" celledød. Mange av disse type III-formene blir observert, men ikke forstått eller akseptert av det vitenskapelige samfunnet, den mest kjente og mest studerte for øyeblikket er nekroptose. Det er en biologisk prosess preget av celledød av nekrose takket være faktorer knyttet til apoptose. På grunn av eksistensen av dedikerte molekylære kretsløp, ble begrepet “programmert nekrose” laget for å skille nekrose indusert av TNF (Tumor Necrosis Factor) fra de indusert av ikke-spesifikt traume (f.eks. Skade). Det er derfor en aktiv prosess, ikke en passiv prosess.

Alle disse typene av programmert død er i motsetning til den såkalte utilsiktet død som oppstår under skader eller traumer som kalles nekrose.

Programmert celledød og nevrodegenerasjon

I løpet av de siste ti årene har tre eksperimentelle bølger preget studiet av celledød i nevrodegenerasjon. Opprinnelig var fokuset på å finne apoptotiske celler i post mortem vev. Denne innsatsen er blitt utført i sammenheng med flere nevrodegenerative sykdommer og har gitt motstridende resultater.

I lys av disse problemene har mange forskere sluttet å bruke en utelukkende morfologisk tilnærming, og inkluderer nå teknikker som vurderer molekylkomponentene i det programmerte celledødsmaskineriet. Selv om denne kombinerte tilnærmingen ofte har belyst tilstanden til celledød i nevrodegenerative sykdommer, har ingen av disse postmortem- observasjonene etablert en presis rolle for celledød i sykdomsprosessen.

I dag er forskere ikke lenger interessert i å demonstrere cellulære og molekylære endringer i celledød i humant vev post mortem , men er nå fokusert på å forstå celledøds rolle i den nevrodegenerative prosessen. For å oppnå dette målet har nøkkelcelledødsmolekyler blitt manipulert, enten i transgene studier eller hemmet av farmakologiske midler eller virale vektorer i eksperimentelle modeller av nevrodegenerative sykdommer. Disse studiene har ikke bare identifisert forbindelser som fremmer eller forhindrer nevronal død, men de har også beskrevet molekylære mål som kanskje vil tillate utvikling av medisiner for å forebygge og behandle nevrodegenerative lidelser.

Nevrodegenerative sykdommer

Alzheimers sykdom

Hovedartikkel: Alzheimers sykdom

Den  Alzheimers sykdom  (på tysk alʦhaɪ̯mɐ) er en nevrodegenerativ sykdom (progressivt tap av neuroner) uhelbredelig hjernevev som forårsaker progressiv og irreversibelt tap av mentale funksjoner og heri inngår hukommelse. Det ble opprinnelig beskrevet av den tyske legen Alois Alzheimer i 1906. Det er den vanligste formen for demens hos mennesker. Det rammet omtrent 26 millioner mennesker i verden i 2005 og kan påvirke fire ganger mer i 2050, noe som da tilsvarer en person i 85. I utviklede land er det en av de dyreste patologiene for sykdommen.

Det første symptomet er ofte tap av minner (hukommelsestap), som i utgangspunktet manifesterer seg som mindre distraksjoner, som blir mer uttalt etter hvert som sykdommen utvikler seg. Eldre minner er imidlertid relativt godt bevart. Nevrologisk skade strekker seg deretter til de frontale og temporo-parietale assosierende kortikene, noe som resulterer i mer alvorlige kognitive forstyrrelser (forvirring, irritabilitet, aggressivitet, humør og følelsesmessige lidelser, utøvende funksjoner og språk) og langtidsminnetap. Ødeleggelsen av nevroner fortsetter til tapet av autonome funksjoner og død.

To typer lesjoner i hjernebarken er demonstrert i denne sykdommen: 1) senile plakk; 2) nevrofibrillær degenerasjon. De eksakte årsakene er fortsatt ukjente, men genetiske og miljømessige faktorer bidrar til utseendet, og flere risikofaktorer er identifisert: visse genetiske abnormiteter, kardiovaskulære risikofaktorer eller til og med rus av visse tungmetaller eller medisiner.

Parkinsons sykdom

Hovedartikkel: Parkinsons sykdom

Den Parkinsons sykdom er den nest vanligste nevrodegenerativ sykdom Sykdommen rammer hovedsakelig personer over 60 år (gjennomsnittsalder 58 år), men 10% av dem under 50. Det er også sjeldne genetiske former (5%) som manifesterer seg tidligere, før fylte 40 år.

Klinisk manifesterer det seg med bradykinesi, stivhet, hvile skjelv som vil utgjøre det som kalles symptomatisk triade eller parkinson syndrom.

Det er en kronisk, langsomt utviklende nevrodegenerativ sykdom, med stort sett ukjent opprinnelse. Det påvirker en struktur på noen få millimeter som ligger ved hjernen, kalt Substance Noire, og som består av dopaminerge nevroner som gradvis forsvinner. Deres funksjon er å produsere og frigjøre dopamin, en nevrotransmitter som er viktig for kontroll av kroppsbevegelser, spesielt automatiske bevegelser.

Den viktigste kjente risikofaktoren er alder. Følsomhetsgener inkludert α-synuklein, rik på leucin-repeterende kinase 2 (LRRK-2) og glukocerebrosidase (GBA) har vist at genetisk predisponering er en annen viktig årsaksfaktor.

Huntingtons sykdom

Hovedartikkel: Huntingtons sykdom

Den  Huntingtons sykdom  (noen ganger kalt  Huntingtons sykdom ) er en arvelig sykdom og orphan, noe som resulterer i neurologisk degenerering som forårsaker alvorlige motor og kognitive forstyrrelser, og i de mest alvorlige former, tap av autonomi og død. Flere behandlingsalternativer testes for tiden.

Sykdommen utvikler seg hos mennesker som i gjennomsnitt er 40 til 50 år gamle. Mer sjelden manifesterer det seg i en tidlig form med utseendet til de første symptomene mellom 15 og 25 år.

Vi kan klassifisere disse symptomene i tre hovedfamilier. Sistnevnte, som ikke alle er til stede hos alle pasienter, varierer betydelig avhengig av tilfelle, noen kan være veldig diskrete hos noen (eller til og med helt fraværende) og mer flamboyante i andre:

  • motoriske symptomer (uendelige bevegelser av "chorea" -typen, balanseforstyrrelser, vanskeligheter med fonatorisk system med særlig tale- og svelgeforstyrrelser)
  • kognitive symptomer (hukommelsesproblemer, vanskeligheter med å organisere flere oppgaver, å manipulere tilegnet kunnskap, redusere informasjonsbehandlingen, forverring av kognitive evner som fører til demenssyndrom av subkortisk type)
  • psykiatriske symptomer (veldig bredt spekter av mulige lidelser: angst, depresjon, disinhibisjon, aggressivitet, agitasjon, etc.)

Amyotrofisk lateral sklerose

Hovedartikkel: Amyotrofisk lateral sklerose

Den  amyotrofiske laterale sklerosen  ( ALS ), også kjent i den frankofoniske verdenen,  Charcots sykdom , er en nevrodegenerativ sykdom hos de voksne nevronene. Det er preget av progressiv degenerasjon av motorneuronene i hjernebarken med påfølgende ødeleggelse av pyramidekanalen (skade på det første motorneuronet) og de av det fremre hornet i ryggmargen med ødeleggelse av de tilknyttede motorenhetene (skade på andre motoriske nevronen). Det forårsaker progressiv lammelse av hele skjelettmuskulaturen i lemmer, bagasjerommet (inkludert luftveismuskulaturen) og cephalic ekstremitet.

Årsaken til ALS er ukjent. Det påvirker begge kjønn og forekomsten øker med alderen fra fylte 40 år, med topp forekomst mellom 55 og 70 år. Personer over 80 år kan bli berørt. Mann / kvinne-forholdet er mellom 1,3 og 2 (det har en tendens til å utjevnes). Til slutt må vi skille sporadisk form (tilfeldig fordeling i befolkningen) og familieform. Den første formen observeres i 90-95% av tilfellene. Den arvelige formen tilsvarer 5 til 10% av tilfellene, hvorav de fleste er autosomalt dominerende. De første tegnene på arvelig ALS forekommer statistisk tidligere (46 år i gjennomsnitt) enn sporadiske former (56 år i gjennomsnitt).

Fram til 2011 ble det mistenkt at flere mekanismer forklarte den spesifikke skaden på motoriske nevroner uten at noen formelt var etablert. Flere veier utforskes:

  • Cellulær deregulering av styring av oksidativt stress, som vist ved involvering av gener som koder for superoksiddismutase (SOD) i familiære former.
  • Et fenomen med eksitotoksisitet: enten ved overskudd av glutamat eller et beslektet molekyl, eller ved mutasjoner som endrer glutamatreseptorer.
  • Deregulering av mekanismene for apoptose (programmert celledød).

Bakre kortikal atrofi

Hovedartikkel: Posterior kortikal atrofi

Posterior cortical atrophy (PCA) , også kalt Bensons syndrom , er en sjelden og progressiv nevrodegenerativ sykdom , som hovedsakelig forekommer mellom 50 og 65 år. Det er en form for demens som noen ganger betraktes som en tidlig atypisk variant av Alzheimers sykdom . Årsaker eller risikofaktorer for denne sykdommen er ukjent. Lege Frank Benson beskrev først dette syndromet i 1988.

Det første og hovedtegnet på PCA er en endring av synet: visuospatiale , visuo-kognitive forstyrrelser (forstyrrelser i visuo-oppmerksomhet, visuo-perseptuell kapasitet) fordi den bakre regionen av hjernen huser occipital lobe , ansvarlig for behandlingen.

De andre symptomene er vanskeligheter med å lese, tåkesyn, følsomhet overfor lys, problemer med dybdepersepsjon og vanskeligheter med å bevege seg gjennom rommet, apraxia , nedsatt koordinering av bevegelser, alexia , visuell agnosia , ikke-gjenkjenning av gjenstander, agraphia , acalculia , right-to- venstre skille, vanskeligheter med å kjøre og parkere, problemer med å lese en klokke med nåler, glemme å lukke skuffer eller dører (kommunikasjon, stekeovn, kjøleskap ...).

Aldring og nevrodegenerasjon

Den største risikofaktoren for nevrodegenerative sykdommer er aldring. Mutasjoner i mitokondrie-DNA og oksidativt stress bidrar til aldring.

Mange av disse sykdommene kommer sent, noe som betyr at det for hver sykdom er faktorer som endrer seg avhengig av personens alder.

En faktor som forblir konstant i hver av disse sykdommene er det faktum at nevroner gradvis mister sin funksjon etter hvert som sykdommen utvikler seg med alderen.

Forskning på nevrodegenerative sykdommer

Vi begynner å forstå mekanismene for nevrodegenerative sykdommer, og studiet av genetiske former lar oss følge utviklingen i dyremodeller.

Men hittil har ingen behandling kurert disse sykdommene. Vi vet for noen å forbedre symptomene, men vi vet ikke hvordan vi skal gjenopprette funksjonaliteten til skadede nevroner. Vi kan ikke lenger telle molekylene som ble testet med suksess hos dyr, men som ikke har gitt noe til mennesker.

Alzheimers sykdom

Grunnleggende forskning og forståelse av mekanismene ved opprinnelsen til Alzheimers sykdom gjør det mulig å identifisere nye terapeutiske mål for å bremse eller prøve å behandle denne tilstanden. Flere terapeutiske molekyler er under utvikling. Flertallet er rettet mot å blokkere akkumulering av amyloidpeptider. Andre, slik som metylenblå derivater, prøver å bekjempe aggregering av tau-proteiner.

Den mest utviklede veien er for tiden den for immunterapi , brukt til å  eliminere beta-amyloidpeptidet.  Denne strategien består i å injisere svært spesifikke antistoffer rettet mot peptidet (passiv immunterapi) eller å vaksinere mot det (aktiv immunterapi). Den andre tilnærmingen er basert på injeksjon av et peptid med lignende struktur, for å stimulere immunforsvaret og øke dets effektivitet for å eliminere amyloidproteinene som akkumuleres i hjernen.

To studier pågår for øyeblikket i tidlig familiære former, former der det er mulig å identifisere pasienter i fare med virtuell sikkerhet gjennom genetisk testing. Dette er  DIAN-TU-studien (Dominantly Inherited Alzheimer Network Trial) som tester to produkter som har som mål å eliminere amyloidpeptidet fra hjernen: gantenerumab og solanezumab. I Frankrike blir denne rettssaken koordinert ved Rouen University Hospital.

En annen prøve,  API  (Alzheimers Prevention Initiative), pågår for tiden i Colombia der dusinvis av medlemmer av en veldig stor familie er rammet av den arvelige formen av sykdommen. Forfatterne identifiserte den ansvarlige mutasjonen hos mer enn 500 personer i denne familien og startet en prøve med immunterapi, også rettet mot beta-amyloidproteinet. Det testede molekylet er et tredje monoklonalt antistoff (crenezumab).

Antistoffer rettet mot det fosforylerte tau-proteinet blir også testet, i likhet med vaksiner som immuniserer mot dette proteinet (spesielt ACI-35-vaksinen).

Parkinsons sykdom

Tre hovedområder er for tiden i gang:

Forbedre behandlinger

Forskere prøver å forbedre effektiviteten av behandlinger, ikke bare for å  redusere symptomene  på sykdommen, men fremfor alt for å  bremse progresjonen  og  begrense utseendet på "on-off" komplikasjoner og dyskinesier . Flere strategier er under utvikling: nye medisiner, forbedret kirurgi, celleterapi, genterapi ...

Den  celleterapi  er et annet terapeutisk tilnærming i utvikling. Den består av å injisere funksjonelle nevroner for å erstatte degenererte nevroner. Siden 2000-tallet har det faktisk vært mulig å oppnå differensierte og funksjonelle dopaminneuroner fra embryonale stamceller. Forsøk har funnet sted hos mennesker, men de kliniske fordelene er blandede: det er ingenting å bestemme effektiviteten av denne komplekse teknikken sammenlignet med medisiner eller dyp hjernestimulering. Forskningen fortsetter imidlertid. Tanken er nå å fortsette med en transplantasjon fra stamceller hentet fra pasienten selv, for å unngå inkompatibilitet mellom givere og mottakere, og dermed risikoen for avvisning av transplantasjon.

Bruk av  genterapi  blir også studert. Ideen er å behandle ved hjelp av gener som kommer til uttrykk i hjernen, for kontinuerlig å produsere dopamin. Resultatene av en fase I-studie koordinert ved Henri-Mondor sykehus (Créteil) er oppmuntrende. Forskerne introduserte tre gener som koder for enzymer som er nødvendige for dopaminsyntese, i en virusvektor. De injiserte deretter denne vektoren i striatum av femten pasienter med motoriske komplikasjoner. Dopaminproduksjon og forbedring av visse motoriske symptomer ble oppnådd. En klinisk fase II-prøve må kvantifisere effektiviteten av denne terapien på kort sikt, men også på lang sikt: faktisk forhindrer denne teknikken ikke degenerering av nevroner.

Den tidligere ballerinaen Marta C. González, som lider av Alzheimers , ser ut til å ha fått tilbake minnet om en koreografi som hun utførte flere ganger i sin ungdom. Dette viser hvor mye musikk som kan hjelpe pasienter med nevrodegenerative lidelser.

Sakte degenerasjon

Forskere prøver også å utvikle terapier som kan  bremse eller til og med stoppe utviklingen av degenerasjon  : dette vil markere et betydelig fremskritt i kampen mot Parkinsons sykdom.

De er interessert i dette målet, i  nevrobeskyttende medisiner . Dermed viste en terapeutisk prøve utført ved Toulouse CIC at en monoaminoksidasehemmer, rasagilin, kunne redusere sykdomsutviklingen. Denne effekten er imidlertid beskjeden. Bruk av andre nevrobeskyttende molekyler er for tiden under utredning.

En annen vei kan vise seg å være interessant:  nevrotrofiske faktorer.  Dette er proteiner som skilles ut i hjernen som hjelper nerveceller til å utvikle seg og fungere. Tanken ville være å bruke dem til å bevare dopaminerge nevroner og fremme deres vekst. Disse proteinene kan ikke injiseres direkte i hjernen og må derfor "administreres" ved genterapi. Kliniske studier er allerede utført. De er avgjørende når det gjelder uttrykk for terapeutiske proteiner i hjernen, men det er ikke observert noen forbedring i symptomene. Det gjenstår derfor fremgang på dette området.

 En annen tilnærming under utvikling er bruken av  jernchelatatorer . En jernchelator er et molekyl som er i stand til å binde seg til jern for å danne et kompleks som vil bli eliminert i urinen. Imidlertid har substantia nigra hos Parkinsons pasienter en høy jernkonsentrasjon assosiert med dannelsen av frie radikaler som er skadelige for nevroner. Resultatene fra de første testene er oppmuntrende. De må bekreftes som en del av en test som skal utføres i europeisk skala, ledet av Lille universitetssykehus, Inserm og NS-Park-nettverket.

Skjerm så snart som mulig

Forskning på nevrobeskyttende medisiner er ledsaget av behovet for å oppdage pasienter så tidlig som mulig: det endelige målet er å være i  stand til å administrere behandling i begynnelsen av degenerasjon, om mulig allerede før symptomene dukker opp.  Dette er grunnen til at en betydelig forskningsinnsats er fokusert på identifisering av radiografiske eller biologiske markører for nevrodegenerasjon . Foreløpig er det ingen blodprøve eller bildemetode for å overvåke utviklingen av Parkinsons sykdom.

Forskere prøver å markere markører ved å studere  kohorter av pasienter som er i fare for å utvikle sykdommen  (personer som har genetiske mutasjoner eller har "forløper" -symptomer på sykdommen). Disse studiene vil være spredt over flere år. De inkluderer kliniske undersøkelser, søvnundersøkelser, hjerne-MR, ultralydskanning av substantia nigra (for å visualisere jernforekomster), kjernefysisk bildebehandling (PET) ... Flere kohorter blir for tiden fulgt i Frankrike og i resten av verden. rammeverk for internasjonale samarbeid for å øke sjansene for å finne disse markørene.

Amyotrofisk lateral sklerose

På jakt etter relevante biomarkører

Identifisering av biologiske eller radiologiske biomarkører kunne ikke bare lette denne diagnosen, men også bidra til å  forutsi progresjon av ALS og respons på behandlingen .

Flere veier studeres for tiden:

  • Det av  nevrofilamenter . Disse proteinsammensetningene danner nervecellernes skjelett og kan samles i motoriske nevroner i ALS. Innledende data antyder en korrelasjon mellom nivået av en proteindel av nevrofilamenter som finnes i blodet eller cerebrospinalvæsken og sykdomsforløpet;
  • Det av  proteiner og RNA fra visse undertyper av lymfocytter  , hvis mengde øker hos mennesker med ALS. Overvåking av blodkonsentrasjonen kan være en markør for sykdommens progresjon.
  • Det med funksjonell bildebehandling . Ved å gjøre det mulig å studere dynamikken i hjerneaktivitet, kan det til slutt være nyttig for å forutsi sykdomsprogresjon. Eksperimentelle data viser at MR kan måle parametere for atrofi i ryggmargen, mens PET-skanning kan bruke utviklingen av betennelse som en prediktiv markør.

Disse studiene er fortsatt innenfor forskningsfeltet, og det er foreløpig ingen validert biomarkør som tillater klinisk bruk å bli vurdert.

Mot nye behandlingsperspektiver

Så langt har mange legemiddelkandidater ikke klart å vise effektiviteten. Imidlertid har en ny bølge av innovasjoner nylig blitt drevet av identifisering av gener som er ansvarlige for ALS og av forståelsen av de biologiske kaskadene som er involvert i sykdomsutbruddet. Dermed utgjør hver av de patogene mekanismene som er beskrevet et potensielt terapeutisk mål.

Flere terapeutiske midler blir studert for å motvirke toksisiteten indusert av mutasjoner i SOD1- proteinet . Fase I kliniske studier er spesielt vellykket utført ved bruk av antisense-oligonukleotider som forhindrer produksjonen av proteinet. Likeledes blir antisense-oligonukleotider studert for å motvirke det mutante proteinet C9ORF72.

Mikromiljøet til nevroner er også gjenstand for intervensjonsstudier: et eksperimentelt molekyl, NP001, var gjenstand for innledende kliniske studier for å motvirke den skadelige aktiviteten til omkringliggende makrofager.

Fremme av neuronal regenerering vil også gjøre det mulig å overvinne mekanismen for celledød av ALS. Innledende kliniske studier pågår med et anti-NOGO-middel, rettet mot NOGO-proteinet, som hemmer akson gjenvekst.

Liste over nevrodegenerative sykdommer

Referanser

  1. Nasjonalt forskningsbyrå http://www.agence-nationale-recherche.fr/suivi-bilan/editions-2013-et-anterieures/biologie-sante/jpnd-jpi-sur-les-maladies-neurodegeneratives/
  2. "  Forstå hjernen og hvordan den fungerer  " , fra Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière (åpnet 18. januar 2016 )
  3. "  Den nevrodegenerative sykdomsplanen 2014-2019  " , på Gouvernement.fr (åpnet 18. januar 2016 )
  4. "  Nevrodegenerativ sykdomsplan 2014-2019: forbedring av hjemmehjelp  " , på cnsa.fr (åpnet 18. januar 2016 )
  5. (in) "  Neurodegenerative Disease Research  " på neurodegenerationresearch.eu (åpnet 18. januar 2016 )
  6. (en) David C. Rubinsztein , “  The role of intracellular protein-degradation pathways in neurodegeneration  ” , Nature , vol.  443,19. oktober 2006, s.  780-786 ( DOI  10.1038 / nature05291 , les online )
  7. (i) Dale E. Bredesen , V. Rammohan Rao og Patrick Mehlen , "  Cell død i nervesystemet  " , Nature , vol.  443,19. oktober 2006, s.  796-802 ( PMID  17051206 , PMCID  3970704 , DOI  10.1038 / nature05293 , les online )
  8. (i) Salvatore DiMauro og Eric A. Schon , "  MITOKONDRIELLE Lidelser i nervesystemet  " , Annual Review of Neuroscience , vol.  31,1 st januar 2008, s.  91-123 ( PMID  18333761 , DOI  10.1146 / annurev.neuro.30.051606.094302 , lest online , åpnet 17. januar 2016 )
  9. (in) Michael T. Lin og M. Flint Beal , "  Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative sykdommer  " , Nature , vol.  443,19. oktober 2006, s.  787-795 ( DOI  10.1038 / nature05292 , les online )
  10. (in) Hanna Engelberg-Kulka , Shahar Amitai , Ilana Kolodkin-Gal og Ronen Hazan , "  Bacterial programmed cell death and multicellular behavior in bacteries  " , PLoS Genetics , vol.  2,1 st oktober 2006, e135 ( ISSN  1553-7404 , PMID  17069462 , PMCID  1626106 , DOI  10.1371 / journal.pgen.0020135 , lest online , åpnet 17. januar 2016 )
  11. (in) Miquel Vila og Serge Przedborski , "  Targeting programmed cell death in neurodegenerative sykdommer  " , Nature Reviews Neuroscience , vol.  4,1 st mai 2003, s.  365-375 ( ISSN  1471-003X , DOI  10.1038 / nrn1100 , lest online , åpnet 17. januar 2016 )
  12. (i) Douglas R. Green og Guido Kroemer , "  Farmakologisk manipulering av celledød: kliniske applikasjoner i sikte?  ” , The Journal of Clinical Investigation , vol.  115,1 st oktober 2005, s.  2610-2617 ( ISSN  0021-9738 , PMID  16200193 , PMCID  1236695 , DOI  10.1172 / JCI26321 , lest online , åpnet 17. januar 2016 )
  13. (in) David Moquin og Francis Ka-Ming Chan , "  The molecular regulation of programmed necrotic cell skade  " , Trends in Biochemical Sciences , vol.  35,8. januar 2010, s.  434-441 ( ISSN  0968-0004 , PMID  20346680 , PMCID  2904865 , DOI  10.1016 / j.tibs.2010.03.001 , lest online , åpnet 18. januar 2016 )
  14. (i) Andreas Linkermann og Douglas R. Grønn , "  Necroptosis  " , The New England Journal of Medicine , vol.  370,30. januar 2014, s.  455-465 ( ISSN  1533-4406 , PMID  24476434 , PMCID  4035222 , DOI  10.1056 / NEJMra1310050 , lest online , åpnet 18. januar 2016 )
  15. (i) NC Berchtold og CW Cotman , "  Evolution in the Conceptualization of Dementia and Alzheimers Disease: Greco-Roman Period to the 1960s  " , Neurobiology of Aging , Vol.  19,Mai-juni 1998, s.  173-189 ( DOI  10.1016 / s0197-4580 (98) 00052-9 , lest online , åpnet 18. januar 2016 )
  16. (i) Cleusa P Ferri , Martin Prince , Carol Brayne og Henry Brodaty , "  Global prevalence of demens: a Delphi consensus study  " , The Lancet , vol.  366,17. desember 2005, s.  2112-2117 ( DOI  10.1016 / s0140-6736 (05) 67889-0 , lest online , åpnet 18. januar 2016 )
  17. (i) Ron Brookmeyer , Elizabeth Johnson , Kathryn Ziegler-Graham og H. Michael Arrighi , "  Forecasting the global byrden av Alzheimers sykdom  " , Alzheimers & Demens: The Journal of the Alzheimer's Association , vol.  3,1 st juli 2007, s.  186-191 ( ISSN  1552-5279 , PMID  19595937 , DOI  10.1016 / j.jalz.2007.04.381 , les online , åpnet 18. januar 2016 )
  18. (i) Sylvie Bonin William Dina Zekry , Ezio Giacobini og Gabriel Gold , "  The economy impact of demens  " , Presse Médicale , vol.  34,15. januar 2005, s.  35-41 ( ISSN  0755-4982 , PMID  15685097 , lest online , åpnet 18. januar 2016 )
  19. (i) PD Meek , K. McKeithan og GT Schumock , "  Economic considerations in Alzheimers disease  " , Pharmacotherapy , Vol.  18,1 st april 1998, s.  68-73; diskusjon 79-82 ( ISSN  0277-0008 , PMID  9543467 , lest online , åpnet 18. januar 2016 )
  20. (in) "  Om Alzheimers sykdom: symptomer  " på nia.nih.gov
  21. “  Presentasjon av Parkinsons sykdom  ” , på franceparkinson.fr
  22. Richard H. Myers , “  Huntington's Disease Genetics,  ” NeuroRx , vol.  1,1 st april 2004, s.  255-262 ( ISSN  1545-5343 , PMID  15717026 , PMCID  534940 , lest online , åpnet 18. januar 2016 )
  23. "  Huntingtons sykdom  " , på orpha.net
  24. (in) "  Behavioral Changes in Huntington Disease: Cognitive and Behavioral Neurology  " på journals.lww.com (åpnet 18. januar 2016 )
  25. (i) Jelena Grujic , Martial Coutaz og Jerome Morisod , "  Amyotrophic lateral sclerosis aussi Threatens the octogenarian  " , Medical Swiss Review , vol.  4,28. mai 2008, s.  1353-1357 ( ISSN  1660-9379 , PMID  18592728 , lest online , åpnet 18. januar 2016 )
  26. (i) JD Mitchell og Gian Domenico Borasio , "  Amyotrophic lateral sclerosis  " , The Lancet , vol.  369,16. juni 2007, s.  2031-2041 ( ISSN  1474-547X , PMID  17574095 , DOI  10.1016 / S0140-6736 (07) 60944-1 , leses online , åpnet 18. januar 2016 )
  27. C. Lomen-Hoerth , J. Murphy , S. Langmore og JH Kramer , “  Er pasienter med amyotrofisk lateral sklerose kognitivt normale?  », Neurology , vol.  60,8. april 2003, s.  1094-1097 ( ISSN  1526-632X , PMID  12682312 , lest online , åpnet 18. januar 2016 )
  29. Hélène Blasco, "  La Recherche  " [ arkiv ] , på arsla-asso.com
  30. Orpha ref: 54247
  31. Psychology & NeuroPsychiatry of aging vol 7 N ° 3 sept2009 << Posterior cortical atrophy >> Didier Maillet, Christine Moroni, Catherine Belin UF memory and neurodegenerative disease, Department of neurology, CHU Avicenne, AP-HP, Bobigny, JE 2497 neuropsykology and auditive cognition, UFR of psychology, Université Nord de France, Lille
  32. (in) "  Posterior Cortical Atrophy  " , UCSF Memory and Aging Center on memory.ucsf.edu , University of California, San Francisco (åpnet 22. oktober 2011 )
  33. (in) "  Visual variant of Alzheimers disease  " , på EyeWiki (åpnet 7. november 2017 )
  34. Nestor PJ, Caine D, Fryer TD, Clarke J, Hodges JR, "  Topografien over metabolske underskudd i bakre kortikal atrofi (den visuelle varianten av Alzheimers sykdom) med FDG-PET  ", J Neurol Neurosurg Psychiatry , vol.  74,2003, s.  1521–1529 ( PMCID  1738241 , DOI  10.1136 / jnnp.74.11.1521 , les online )
  35. (in) Benson DF, RJ Davis og Snyder tegneserie, "  Posterior cortical atrophy  " , Arch Neurol , vol.  45, n o  7,1988, s.  789-793
  36. (in) Michael T. Lin og M. Flint Beal , "  Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative sykdommer  " , Nature , vol.  443,19. oktober 2006, s.  787-795 ( ISSN  1476-4687 , PMID  17051205 , DOI  10.1038 / nature05292 , lest online , åpnet 18. januar 2016 )
  37. "  Søket etter nye behandlinger - Alzheimers  " , på inserm.fr
  38. "  Den kliniske studien DIAN-TU  " , på alzheimer-genetique.fr
  39. (in) "  Post Affordable Care Act Evaluation (PACE)  " på clinicaltrials.gov
  40. "  Søket etter nye behandlinger - Parkinsons  " , på inserm.fr
  41. "  Parkinsons sykdom et gjennombrudd takket være genterapi  " , på presse.inserm.fr
  42. DH-redaksjon, "  En ex-ballerina som lider av Alzheimers lytter til" Swan Lake "og husker koreografien  " , på https://www.dhnet.be/ ,12. november 2020(åpnet 17. november 2020 )
  43. "  Parkinsons: behandling av symptomer og sykdommer  " , på presse.inserm.fr
  45. "  En lovende behandling, jernchelatoren  " , på franceparkinson.fr
  46. "  Søket etter nye behandlinger - SLA  " , på inserm.fr

Se også