Det adaptive immunsystemet refererer til T-celler , som bidrar til celleformidlet immunitet , og B-celler , som er ansvarlig for humoral-mediert immunitet . Disse to cellepopulasjonene har egenskaper og funksjoner som er forskjellige fra cellene i det medfødte immunsystemet .
Det er to hovedegenskaper som er spesifikke for adaptiv immunitet.
Det adaptive immunforsvaret gjør det mulig å bygge opp ervervet immunitet i løpet av livet som sammen med det medfødte immunforsvaret utgjør individets immunfenotype.
Vises i bruskfisk er det 500 millioner år, det adaptive immunforsvaret eksisterer bare i agnathans ( virveldyr som mangler kjever ) og gnathostomes (virveldyr med kjever).
Adaptiv immunitet aktiveres som et resultat av gjenkjennelsen av smittsomme stoffer av det medfødte immunsystemet . Selv om medfødt immunitet gjør det mulig å gjenkjenne patogenfamilier takket være spesifikke reseptorer der det er flere typer som tilsvarer flere klasser av patogener, kan den ikke gjenkjenne en bestemt art: for eksempel kan den gjenkjenne gramnegative bakterier, men hun kan ikke skille hvilke gramnegative arter som forårsaker infeksjonen.
Adaptiv immunitet er spesifikk for en gitt art og har en minnemekanisme. Det adaptive immunsystemet gjør det mulig å forsterke immunresponsen og gir både en respons spesifikk for antigenet, og derfor spesielt tilpasset det smittsomme medlet, og en hukommelsesrespons som tillater en mer effektiv eliminering av det samme smittestoffet hvis organismen er igjen konfrontert med det. Adaptive immunitetsceller utgjør dermed et viktig supplement til den medfødte immunresponsen.
Spesifisitet og minne er de to hovedegenskapene til det adaptive immunforsvaret.
Et annet viktig trekk ved adaptiv immunitet er behovet for å involvere et stort antall spesifikke celler for å bekjempe et spesifikt patogen. Denne spesifikke multiplikasjonen er klonal ekspansjon. Det tar flere dager, og det er derfor effekten av adaptiv immunitet ikke vises før om syv dager.
Ved begynnelsen av XX th -tallet, biologer antatt at, gitt den meget store antall mulige patogener, var det ikke mulig for legemet å produsere, på forhånd, reseptorer for alle patogene antigener. Biologer mente at inntrengning av en mikrobe førte til produksjon av kroppen av reseptorer som kunne gjenkjenne mikroben, og at på den andre tiden signaliserte disse nysyntetiserte reseptorene tilstedeværelsen av en mikrobe til lymfocyttene som til slutt produserte antistoffer. Denne teorien ble kalt intervensjonistisk teori. Denne teorien er feil.
Kroppen produserer reseptorer for alle nåværende og fremtidige mikrober på forhånd. Hvis denne produksjonen var avhengig av genomet som er tilstede i lymfocyttene, ville størrelsen på lymfocyttgenomet som inneholder mindre enn 25 000 gener være utilstrekkelig. Det ville ta millioner av gener å lagre så mye informasjon.
Kroppen kan lage milliarder reseptorer gjennom en mekanisme som kalles somatisk rekombinasjon, som forekommer i DNA av B- og T-lymfocytter i lymfeknuter. Produksjonen av B- og T-lymfocyttreseptorer ledsages av endringer i DNA av disse lymfocyttene.
Immunrepertoaret er settet dannet av B- og T-lymfocytter som har en spesifikk membranreseptor for et patogen. Bare en del av lymfocyttrepertoaret kan gjenkjenne et gitt antigen, derfor aktiveres bare en del av lymfocyttrepertoaret av et gitt antigen i en smittsom sammenheng.
De immunglobuliner er proteinstrukturer som det er to former: membran immunoglobuliner lymfocytter naive B som vil motta den patogene antigen og oppløselige immunoglobuliner som utskilles i plasmaet ved plasmaceller (celler avledet fra B-lymfocytter). Oppløselige immunglobuliner kalles antistoffer og vil binde seg til patogenet.
Immunglobulin består av to proteinkjeder: den tunge kjeden og den lette kjeden.
Det er fem klasser, noen ganger kalt isotyper, av immunglobuliner betegnet med en bokstav i alfabetet (denne bokstaven i alfabetet er faktisk den første bokstaven i navnet på den greske bokstaven gitt av biologer til hver tunge kjede): immunglobulin A, immunglobulin D , immunglobulin E, immunglobulin G, immunglobulin M.
Membranimmunglobuliner fester seg til naive B-lymfocytter gjennom et lite område: membranforankringsområdet ( B Cell Recepto r). Den vertikale delen av et immunglobulin, som bare består av en tung kjede, kalles Fc-domenet. Fc-domenet bestemmer funksjonen til immunoglobinet: det er for eksempel på denne delen at proteinene i komplementsystemet og cellene som har en fagocytisk virkning slik som Fc-reseptorene til en makrofag ( Fc Recepto r) binder . Det er på slutten av de variable delene at patogenens antigener blir gjenkjent.
Immunglobulin er delt inn i to regioner: den konstante regionen (i lilla i diagrammet) identisk for alle immunglobuliner i samme klasse og en variabel region (i grønt i diagrammet). Syntesen (dannelsen) av den variable delen er en kompleks prosess fordi den inkluderer en hypervariabel region (på slutten av den variable regionen) kalt CDR ( komplementær bestemmende regioner ) der antigenet binder.
AntigenEt antigen er ethvert molekyl som gjenkjennes av B- eller T-lymfocytter via sekretoriske og / eller membranimmunglobuliner. Delene av antigenet som gjenkjennes av et antistoff kalles epitoper og den delen av antistoffet som gjenkjenner epitopen kalles en paratop . De fleste antigener har flere epitoper.
De fleste molekyler, proteiner , glykoproteiner , polysakkarider , lipoprotein , lipopolysacharide , nukleinsyrer kan være antigener. Dette er til og med tilfelle for kjemikalier som tungmetaller eller narkotika .
Ulike typer antigenSelvantigener er antigener som er en del av ens egen kropp: dette er selvets antigener.
Antigenene som ikke tilhører ens egen kropp, er antigenene til ikke-jeget som det er to kategorier av:
Immunogenisitet er evnen til et antigen til å produsere en respons av det adaptive systemet. Noen antigener gir ikke en immunrespons. Et antigen med lav molekylvekt kalles en hapten som trenger en bærer for å fremkalle en immunrespons fra det adaptive systemet.
Variabel del av immunglobulinFor at den adaptive immunresponsen skal gjenkjenne, eliminere og "huske" de mange antigenene som er uttrykt av de mange smittsomme stoffene som oppstår gjennom hele livet, må immunforsvaret kunne gjenkjenne et veldig stort antall forskjellige antigener. Et menneske er på forhånd i stand til å produsere nesten en billion forskjellige antistoffer.
Mangfoldet av antigenreseptorer produseres ved en prosess som kalles klonalt utvalg . Ifølge teorien om klonal seleksjon, genererer et dyr tilfeldig et enormt mangfold av lymfocytter ved fødselen, som hver uttrykker en unik antigenreseptor fra et begrenset antall gener. For å generere unike antigenreseptorer blir disse genene utsatt for prosessen med somatisk rekombinasjon , der hvert gensegment rekombinerer med det andre for å danne et enkelt gen. Produktet av dette genet gir således en antigen reseptor eller et unikt antistoff for hver lymfocytt, selv før organismen blir konfrontert med et smittsomt middel, og forbereder organismen til å gjenkjenne et nesten ubegrenset antall forskjellige antigener.
Ulike klasserDet er fem klasser eller isotyper av immunglobuliner. Denne klassifiseringen avhenger av det konstante arealet av immunglobulinet (lilla).
Immunoglobulin D eksisterer bare i membranform. Det er ikke noe løselig immunglobulin D (i blodet).
Immunoglobulin M har en utskilt form som er forskjellig fra membranformen. Løselig immunglobulin M består av fem immunglobuliner M, eller pentamerer. Hver pentamer har derfor ti antigengjenkjenningssteder, noe som gjør dette immunglobulinet spesielt effektivt for gjenkjenning av patogene antigener.
Immunoglobuliner D og immunglobuliner M er immunglobuliner som finnes på overflaten av naive B-lymfocytter.
Immunoglobulin A i sin oppløselige form er en dimer. Bindingen som forbinder de to immunglobuliner kalles J-kjeden. Det er antistoffet som er mest tilstede i luftveiene, fordøyelsessystemet og slimhinnene i kjønnsorganene.
Immunoglobuliner E og G utskilles som monomerer.
AntistoffgrådighetGrådigheten etter antistoffer er et veldig viktig konsept. Grådighet er evnen (bindingsstyrke) til et antistoff til å binde seg til et antigen.
Antistoffets aviditet avhenger av to faktorer:
Aviditeten til immunglobuliner G er mye brukt for å bestemme dateringen av en virus ( røde hunder , vannkopper osv.) Eller parasittisk ( toksoplasmose ) infeksjon hos gravide kvinner. Sterk grådighet signaliserer en gammel infeksjon. Hypotesen om en infeksjon i begynnelsen av svangerskapet elimineres dermed ved å lokalisere infeksjonen før graviditet. Utbruddet av sterk immunoglobulinaviditet varierer avhengig av infeksjonen. For for eksempel for toksoplasmiske antistoffer blir aviditet høy 4 måneder etter infeksjon. En sterk aviditet av toksoplasmatiske antistoffer i en 10 uker (2,5 måneder) gravid kvinne mistenkt for toksoplasmatisk infeksjon i tidlig graviditet indikerer at denne infeksjonen skjedde før graviditet.
Husk at B-lymfocytter er ansvarlige for humoristisk immunitet ved å produsere antistoffer. Denne immuniteten angriper hovedsakelig den ekstracellulære mikroben eller før den kommer inn i cellen som virus.
BCR er reseptoren som ligger på overflaten av naive B-lymfocytter (før stimulering av en mikrobe). Antigenbindingsstedet er et membranimmunglobulin fiksert av et lite område: membranforankringsområdet ( B Cell Recepto r). Dette området kommer ikke inn i cellen. BCR alene er ikke i stand til å signalisere til cellen at en mikrobe har festet seg til den. BCR-immunglobuliner fra naive B-celler er M- og D-immunglobuliner.
Membranimmunglobulin trenger en ko-reseptor for å signalisere tilstedeværelsen av en mikrobe: CD79. Den består av to kjeder: alfa og beta. Inne i cellen har CD79 et område kalt ITAM ( tyrosinbasert immunreseptoraktiveringsmotiv eller ( Immunoreceptor Tyrosinbasert aktiviseringsmotiv ) som gjør det mulig å signalisere tilstedeværelsen av en mikrobe ved fosforisering.
T-lymfocyttreseptorer eller TCRHusk at T-lymfocytter er ansvarlige for cellulær immunitet. Denne immuniteten angriper hovedsakelig den intracellulære mikroben.
TCR består av to deler:
En bestemt organisering av gener på kromosomnivå og en bestemt prosess kalt somatisk rekombinasjon tillater dannelse av et enormt repertoar av reseptorer. Somatisk rekombinasjon er en prosess som gjør det mulig å bli med forskjellige gener lokalisert på et kromosom. Denne rekombinasjonen er under kontroll av to enzymer: RAG1 og RAG2 rekombinaser.
Spørsmålet i adaptiv immunologi er hvordan immunoglobuliner og T-celler ikke angriper antigenene til personen som produserer dem. Mekanismene som eliminerer celler som kan angripe personen som lager dem, finner sted under modning.
Modning av B-celle reseptorerModning av B-celler forekommer i benmargen. Stamcellen gir opphav til en B-lymfocytt i henhold til veldefinerte stadier:
Denne prosessen med å danne B-lymfocyttrepertoaret ved eliminering kalles negativ seleksjon.
Dannelsen av reseptorer krever også allelkontroll, det vil si at genene som er involvert i dannelsen av tunge og lette kjeder, alltid er fra mors eller fars opprinnelse.
Modning av T-celle reseptorerModning av T-celler forekommer i tymus. Den overholder de samme reglene som de for B-lymfocytten for dannelsen av T-lymfocyttreseptoren. Det eneste unntaket er at i denne modningen, ved siden av negativt utvalg, er det positiv seleksjon. Dette valget består i å la organismen gjenkjenne T-lymfocyttene som reagerer på presentasjonen av et peptid presentert av en MHC
TCR-reseptoren må gjenkjenne både peptidet som presenteres av MHC og typen MHC: type I for MHC som alle cellene i kroppen har og type II som bare eksisterer i makrofager, lymfocytter B og dendrittiske celler. Denne gjenkjenningen av typen MHC gjøres ved hjelp av co-reseptorer som er tilstede på overflaten av T-lymfocytter, CD4 co-reseptoren for type II MHCs, CD8 co-reseptoren for type I MHCs. Modningen av T-celler i thymus styres av ekspresjonen av CD4 og CD8 co-reseptorer i T-lymfocytter: celler som verken uttrykker CD4 eller CD8 kalles dobbelt negativ CD4 - CD8 - . Cellene som uttrykker CD4 og CD8 kalles dobbelt positive CD4 CD8:
Utvelgelsesprosessen resulterer i modne T-lymfocytter.
Negativt utvalg ødelegger celler som reagerer på egoceller.
Positiv seleksjon sikrer at T-lymfocytten gjenkjenner et peptid presentert av en dendrittisk celle:
Det bør understrekes at dette valget er gjort med peptidene til selvet, og det er derfor utvalget er gjort på den lave attraktiviteten.
Lymfoide organer er delt inn i primære og sekundære lymfoide organer.
Primære lymfoide organerDe primære lymfoide organene inkluderer den røde delen av benmargen og thymus . Benmargen er stedet for hematopoiesis hos voksne og generering av B-lymfocytter.Lymfocytter multipliserer, differensierer og modnes i thymus. I den røde delen av benmargen er de hematopoietiske stamcellene samt stammene av B- og T-lymfocytter.
Stamceller skiller seg ut i B-lymfocytter, multipliserer, produserer BCR-reseptoren, gjennomgår negativt utvalg og går inn i blodet. Stamceller produserer også T-lymfocyttforfedre som umiddelbart vil gå inn i blodet for å nå thymus der modning vil fortsette.
ThymusThymus har to områder: det kortikale området og det medullære området. Forfedrene til T-celler tar navnet på thymocytter når de kommer inn i thymus. I den kortikale sonen er tymocytten først dobbelt negativ, og produserer verken CD4 eller CD8, deretter produseres TCR ved suksessiv omorganisering av TCRTK-genet og TCR-alfa-genet, og thymocytt blir CD4-positiv og CD8-negativ. TCR-positivt utvalg oppstår da ved å velge thymocytter som er i stand til å gjenkjenne en selv-MHC. Tymocytter som gjenkjenner MHC klasse I med lav affinitet blir TCD8 positive. Tymocytter som gjenkjenner MHC klasse II med lav affinitet blir TCD4 positive. Denne prosessen ledsages av et veldig stort antall avfall som tilsvarer tymocyttene som TCR ikke klarer å gjenkjenne et MHC av selvet: disse dør uaktsomt i fravær av et overlevelsessignal. Tymocytter som for sterkt gjenkjenner et peptid, elimineres også: dette er positivt utvalg.
På slutten av modningsprosessen frigjøres thymocytter i blodet og blir T-lymfocytter.
Sekundære lymfoide organerDe sekundære lymfoide organene er lymfeknuter, milt og lymfoide vev assosiert med slimhinnene.
LymfeknutenLymfeknuten har tre områder: det kortikale området for B-lymfocytter, det para-kortikale området for T-lymfocytter og dendritiske celler og det medullære området der plasmaceller som utskiller immunglobuliner er lokalisert.
Lymfeknuten drar nytte av dobbel vanning, blodtilførsel og lymfatisk vanning av lymfekarene. Denne lymfatiske vanningen gjør at dendritiske celler kan reise fra infeksjonsstedet til lymfeknuten for å presentere antigenet. B- og T-lymfocytter tilføres av blodet. De vandrer i lymfatisk stroma på nivået av venene med tykt endotel ( High Epithelium Venules eller HEV) som hovedsakelig finnes i kortikalsonen.
Med T-lymfocytter og celler i det kortikale området kan presentasjonen av antigenet begynne.
SavnetDet sekundære lymfoide organet er den hvite massen av milten. Den hvite massen omgir de terminale arterioler i miltarterien som danner den peri-arteriolar lymfoide konvolutten ( Peri Arterial Lymphatic Sheaths ) der B-lymfocytter er funnet.
Lymfevev assosiert med slimhinnerHvordan kan immunforsvaret gjenkjenne et patogen når lymfocyttrepertoaret inneholder milliarder av B- og T-celler som bærer en passende antigenreseptor som er i stand til å gjenkjenne et patogent antigen som nettopp har kommet inn i kroppen? Svaret er at immunforsvaret har utviklet en mekanisme for å plukke opp og presentere antigenet til lymfocytter.
Den dendritiske cellen er cellen i immunforsvaret som spesialiserer seg på antigenpresentasjon. Det forbereder antigenet og presenterer det for antigenreseptorene til T- og B.-lymfocytter. Det er flere typer celler som kan presentere antigenet, men dendritiske celler er de eneste som er i stand til å initiere responsen til T-lymfocytter. Dendritiske celler er tilstede. i slimhinnene i huden, bronkiene, tarmene og urinveiene. De er også tilstede i lymfeknuter for patogener som har rømt perifere dendritiske celler og i milten for patogener som kommer direkte inn i blodet.
Den dendritiske cellen eksisterer i to former: umoden form og moden form.
Den umodne formenDen umodne formen ligger i perifere vev og milt. Disse cellene har høy kapasitet for å fange et antigen. De har flere reseptorer på overflaten:
Den dendritiske cellen blir moden når den fanger antigenet og migrerer inn i lymfeknuten. Den har høy kapasitet til å presentere antigenet og aktivere T-lymfocytter, men det mister kapasiteten til å fange patogener (tap av FcR for å fange immunglobuliner og komplementreseptorer). Dens overflatereseptorer endres:
Den dendritiske cellen, i tillegg til funksjonen av antigenpresentasjon, har en costimulatorisk funksjon gjennom mønsterreseptorer.
B-celler og T-celler gjenkjenner ikke antigener (mikrober) på samme måte:
Det er to moduser for antigengjenkjenning av B-celler: TD eller thymus-avhengig modus eller TI eller thymus-uavhengig modus. TD-modus krever en T-celle som bærer CD4-coreceptoren (T-hjelperlymfocytt, eller CD4 + T). TI-modus krever ikke CD4 + T.
Thymus-avhengig eller TD-modusTD-modus er aktivering av B-cellen av en CD4 + -celle som har blitt aktivert av samme antigen: de fleste antigener som aktiverer TD-modus er proteiner.
CD4 + T må derfor stimuleres av en dendrittisk celle som vil ha overført en epitop (en del av antigenet) fra antigenet til reseptoren til CD4 + T-cellen.
Hele antigenet binder seg til B-cellereseptoren, og utløser et første signal.
CD4 + T vil utløse et andre signal ved å presentere epitopen festet til reseptoren til MHC type II av B-lymfocytten. Denne presentasjonen krever interaksjon mellom CD40- liganden og CD4 + T med CD40 av B-cellen
Den thymoavhengige modusen tillater en spesifikk respons med produksjonen av immunglobuliner G, A og E og memorering av infeksjonen av immunsystemet.
Thymusuavhengig eller TI-modusTI-modus er en modus som ikke krever CD4 + og resulterer i produksjon av immunglobulin M i noen dager. Denne modusen er ikke veldig spesifikk mot et patogen og uten husking. Det er en primitiv prosess for å bekjempe infeksjon.
Thymus-uavhengig modus type 1Denne modusen krever samtidig stimulering av B-celle reseptorer og mønsterreseptorer på B-celler.
Thymus-uavhengig modus type 2Denne modusen krever bare samtidig stimulering av B-celle reseptorer.Antigenene er i store molekyler med gjentatte epitoper.
Anerkjennelse av antigenet av T-lymfocytterCD4 + T gjenkjenner polypeptider på 10 til 30 aminosyrer presentert av MCH klasse II i den dendrittiske cellen. CD8 + T gjenkjenner polypeptider med 8 til 10 aminosyrer presentert av klasse I MCH som er tilstede på alle cellene i menneskekroppen, med unntak av de ankulerte celler (røde blodlegemer, blodplater). Peptidene som presenteres av den dendrittiske cellen er resultatet av ødeleggelsen av patogenet av den dendrittiske cellen.
Modusen for gjenkjenning av antigenet varierer avhengig av om det er gjenkjenning av en naiv T-celle eller av en minne T-celle.
I immunologi er de antigenpresenterende cellene ( Antigen Processing Cells eller APCs) makrofager, den dendritiske cellen og B. Cellen. Disse tre cellene kalles profesjonelle APCer. Men den dendritiske cellen er den eneste som er i stand til å aktivere naive T-celler in vivo .
Naiv T-celleDen naive T-cellen krever presentasjon av et peptid av den dendritiske cellen på MHC type II og en CD80 / 86 co-signalisator på den dendritiske cellen gjenkjent av en CD28 co-reseptor av T-cellen.
Hvis cellen presenterer peptidet for T-cellen uten aktivering av CD80 / 86 co-reseptoren, fører dette til inaktivering av T-cellen kalt anergi. Det er en form for toleranse fordi fraværet av co-reseptoren signaliserer fraværet av fare. Denne toleransen kalles perifer toleranse hvis den er lokalisert i perifere vev eller sentral toleranse hvis den er i benmargen eller thymus.
T minnecelleMinnet T-cellen krever bare presentasjon av et peptid av den dendritiske cellen på MHC type II uten en cosignator.
Presentasjonen av antigenet gjøres i to trinn: forberedelsen av antigenet og dets presentasjon.
MHC er det primære antigenpresenterende molekylet, men det er andre molekyler som kan presentere antigener, inkludert CD1-molekylet, som bare presenterer lipidantigener og glykolipider. Celler som binder seg til CD1 er visse TCD8, NK-lymfocytter og T-lymfocytter med gammadelta-reseptorer.
Fremstillingen av antigenet er spaltingen av antigenet i flere peptider.
Antigenpresentasjon er syntesen av MHC-molekyler av den infiserte cellen, opptak av virale peptider ved MHC og migrering av MHC til overflaten av den infiserte cellen eller antigenpresenterende celle.
Klasse I MHC består av en alfakjede og et mikroglobulin. Klasse II MHC består av to alfakjeder.
Syntese av MHCs: HLA locusSyntesen av MHC er avhengig av et sted 6p21,31 som er tilstede på kromosom 6 på omtrent fire millioner baser kalt HLA-locus ( Human Leucocyte Antigen ). Det er mer enn 220 gener identifisert på dette stedet, hvorav 40 er for MHC-syntese.
HLA-locus er delt inn i 3 deler: klasse I, II og III. HLA I-delen koder for alfa-kjeden i klasse I MHCs. HLA II-delen koder for alfa- og beta-kjedene i klasse II MHCs. Syntesen av MHC er kodominant, det vil si at de to allelene til gener deltar i dannelsen av MHCer: moderallelen og faderallelen.
MHC-molekyler er polymorfe, i motsetning til andre proteiner i menneskekroppen. Denne polymorfismen forklarer hvorfor noen individer er mer motstandsdyktige mot infeksjoner ved å ha mer effektive MHC-er til å presentere virale peptider: Dermed vil individer som bærer HLA B 2757-locus bedre motstå AIDS-viruset fordi de har bedre evne til å presentere antigenene til dette viruset.
PresentasjonsruterDet er tre ruter for antigenpresentasjon:
Cellene i det adaptive immunforsvaret er lymfocytter , hvorav to hovedtyper er T-lymfocytter og B-lymfocytter . Menneskekroppen inneholder nesten tusen milliarder lymfocytter (10¹²) som hovedsakelig er tilstede i blodet, men også i lymfe , lymfoide organer og vev.
Hos voksne inneholder sekundære lymfoide organer T-lymfocytter og B-lymfocytter som kan være i minst tre trinn med differensiering:
T-celler er kjernen i den adaptive immunresponsen. T-celler utfører tre funksjoner i kampen mot infeksjoner:
Hjelper-T-lymfocytter, eller CD4 T-lymfocytter, spiller en viktig rolle i å etablere og opprettholde den adaptive immunresponsen. Disse cellene har verken cytotoksisk kapasitet eller fagocytosekapasitet og kan ikke direkte drepe målceller eller eliminere smittsomme stoffer, men de spiller en viktig rolle i å organisere immunresponsen. Hjelper-T-celler har en antigenreseptor som gjenkjenner peptider presentert av MHC klasse II uttrykt av profesjonelle antigenpresenterende celler. Aktiverte hjelper-T-celler frigjør cytokiner som påvirker aktiviteten til mange celletyper, inkludert antigenpresenterende celler. Hjelper-T-lymfocytter kan aktivere andre celler som cytotoksiske T-lymfocytter eller B-lymfocytter.
Aktivering av T-lymfocytten skjer gjennom dannelsen av den immunologiske synapsen som resulterer i aktivering med en proliferasjonsfase kalt klonal ekspansjon ved interleukin 2. Proliferasjon er ledsaget av differensiering til cytotoksiske T-lymfocytter. CD8 og minne T-celler.
Aktivering av celler av antigenpresenterende celler: den immunologiske synapsen Aktivering av T CD4Aktivering av T-celler krever to hendelser: gjenkjenning av antigenet av T-celle reseptoren (TCR) og ko-stimulering. Den første kontakten mellom den dendritiske cellen og T-cellen skjer med celleadhesjonsmolekyler. Etter gjenkjenning av peptidet vist av MHC klasse II av T-celle reseptoren, vil det dannes en coreceptor. Den immunologiske synapsen inkluderer:
Et superantigen er et viralt protein som binder seg samtidig til T-celle-reseptoren og MHC-reseptoren, noe som resulterer i en plutselig og massiv frigjøring av cytokiner og klonal utvidelse av inkompetente T-celler.
Samstimulerende molekylerDet er to klasser av ko-stimulerende molekyler.
I fravær av ko-stimulering mangler T-cellen klonal ekspansjon. T-cellen klarer ikke å bekjempe infeksjon. Co-stimulering er en mekanisme som sørger for at T-cellen bare aktiveres for patogener.
AdhesjonsmolekylerAdhesjonsmolekylene tillater at den dendritiske cellen holder seg lenge nok til å overføre peptidgjenkjenning og faresignaler til T-lymfocytten. Adhesjonsmolekylene finnes på T-cellene sammen med ligandene på den dendritiske cellen.
Adhesjonsmolekylene tilhører familien av heterodimere proteiner kalt integrin, for eksempel LFA-1 protein ( Leukocyte Function Associated Antigen 1) som binder til et ICAM 1 ( Intracellular Adhesion Molecule 1) protein i den dendritiske cellen.
Aktivering av T CD8Aktivering av CD8 T ved infeksjon kan skje på to måter: enten er den dendrittiske cellen selv infisert (for eksempel av et virus); i dette tilfellet vil den dendritiske cellen direkte stimulere CD8 T ved å presentere den med viruspeptidene via type II MHCs til de naive CD8 T-cellereseptorene, sistnevnte transformere til en drapslymfocytt. Derfor er en aktivering av CD8 T i drapslymfocytt mulig uten intervensjon av CD4 T
Enten vil den dendrittiske cellen fagocytere en hvilken som helst celle infisert med viruset, presentere viruspeptidet til CD4 T-celler og også til CD8 T-celler. Aktivering av CD8 T vil kreve økt aktivitet av CD40 / CD40L costimulatorer og frigjøring av cytokiner.
CD40-reseptoren finnes i B-celler, makrofager og dendritiske celler.
MHC-peptid / TCR-komplekset og CD4 / CD8-reseptorene vil utløse signalveien, også kalt transduksjonsveien. I cellebiologi kaller vi altså kaskadene av proteiner utløst av en overflatereseptor som vil endre egenskapene til cellen oftest gjennom uttrykk for gener:
T-celler er i ro i tymus. Aktivering av den dendritiske cellen vil vekke T-cellen som vil formere seg ved å produsere et sett med strengt identiske og spesifikke celler for å angripe det inkriminerte patogenet. Molekylet som er ansvarlig for T-celleaktivering og spredning er cytokinet interleukin-2. Interleukin-2 vil virke på den autokrine ruten (på cellen som produserer den) eller ved parakrinveien (på cellene i nærheten av den). Immunsuppressive behandlinger som brukes i organtransplantasjoner virker ved å forstyrre måten interleukin-2 fungerer på. Amplituden til responsen varierer avhengig av typen T-celle. Antallet CD8 T-celler vil bli multiplisert med 100 000, antall CD4 T-celler vil bli multiplisert med en faktor mellom 100 og 1000. Lymfocyttdeling er en lang prosess: delingen av en lymfocyttcelle tar omtrent 6 timer. Til slutt er en celleklon spesifikk for et lite antall immundominerende peptider av det smittsomme middel.
Th1-responsen er preget av produksjonen av interferon γ som aktiverer den bakteriedrepende aktiviteten til makrofager og induserer produksjonen av IgG-immunglobuliner av B-lymfocytter . Th1-responsen tillater spesielt en effektiv respons mot intracellulære bakterier og virus. Th2-responsen er preget av produksjonen av interleukin 4, som induserer produksjonen av IgE-immunglobuliner av B-lymfocytter . Th17-responsen er preget av produksjonen av interleukin-17 som induserer rekruttering av nøytrofiler. Th17-responsen tillater spesielt en effektiv respons mot ekstracellulære bakterier og gjær som Candida albicans .
Det er andre subpopulasjoner av effektor-T-lymfocytter, slik som Th9-lymfocytter karakterisert ved produksjon av interleukin 9 eller Th22-lymfocytter karakterisert ved produksjon av interleukin-22 eller follikulære T-lymfocytter. Regulatoriske T-celler kan være forhåndsprogrammerte eller være perifer induserbare som populasjonene beskrevet ovenfor og spiller en viktig rolle i reguleringen av immunresponser.
Som med cytotoksiske T-lymfocytter, beholdes noen av hjelper-T-lymfocyttene etter eliminering av et smittsomt middel og utgjør en populasjon av minne T-lymfocytter.
De humane immunsviktvirus infiserer og progressivt eliminerer hjelper T-lymfocytter, som har effekten av å svekke effektiviteten av immunresponsen mot virus, men også mot andre klasser av mikroorganismer og fører til ervervet immunsviktsyndrom .
Differensiering av CD4 T-cellerForuten funksjonen til å aktivere CD8 T-cellen til en T-killer og den stimulerende funksjonen til B-cellen som er essensiell for antigensekresjon, kan CD4 B-cellen skille seg ut i en direkte aktiv celle ved å uttrykke overflatemolekyler og forskjellige cytokiner. En av de aktiverte B-celle reseptorene er CL40L liganden. Denne CD40 L liganden kan binde seg til makrofager ved CD40 reseptoren. Immunsystemet reagerer forskjellig på forskjellige patogener som virus, parasitter, bakterier, helminter eller sopp.
For eksempel, siden helminter er for store til å bli fagocytosert, blir immunresponsen mot helminthinfeksjon dominert av utskillelsen av type E immunglobuliner og aktivering av eosinofiler. For en intracellulær mikrobe som tuberkulose, som motstår intracellulær ødeleggelse, er det adaptive systemet å aktivere fagocytter med CD4 T for å drepe infiserte celler.
Dette svaret krever T CD4. Ved å lage spesialisert CD4 T kan immunforsvaret reagere på forskjellige typer infeksjoner. Denne spesialiseringen kalles polarisering av T-celler.
T CD4 Th1 og T CD4 Th2De best studerte gruppene er gruppene som er spesialiserte for intracellulære infeksjoner (virus, mykobakterier, listeria) av type Th 1 og gruppen for infeksjoner av parasittiske ormer.
Tabell over cytokiner involvert i utviklingen av CD4 Th1 og CD4.
Denne differensieringen skjer hovedsakelig av typen cytokin som produseres.
Th1-cellerTh1-celler produserer gamma-interferon og interleukin-12 som, etter aktivering av T-Bet-transkripsjonsfaktoren, tillater:
Th2-responsen tillater spesielt en effektiv respons mot parasitter ; Allergiske reaksjoner er Th2-type reaksjoner
Th2-celler produserer interleukin-4, interleukin-5, interleukin-13 som stimulerer, etter aktivering av transkripsjonsfaktoren GATA-3:
Noen populasjoner av hjelper-T-celler har en forhåndsbestemt funksjon, for eksempel regulatoriske T-celler som utvikler seg i tymus, mens andre populasjoner har induserbare funksjoner. Under infeksjon oppdager profesjonelle antigenpresenterende celler mikrobielle signaler som er karakteristiske for det smittsomme middelet. Avhengig av disse signalene, kan antigenpresenterende celler produsere forskjellige cytokiner og uttrykke forskjellige proteiner på overflaten. Når disse cellene samhandler med naive hjelper-T-lymfocytter i lymfeknuter, induseres forskjellige differensieringsprogrammer avhengig av de produserte cytokinene. Dermed kan T-lymfocytter med en gitt spesifisitet utøve forskjellige effekter avhengig av signalene som antigenpresenterende celler oppfatter.
HovedtrekkeneEffektorcellene øker ekspresjonen av adhesjonsmolekyler på overflaten for å fremme og utvide kontakt med celler som presenterer antigener for CD4 og med målceller i tilfelle av cytotoksiske CD8 + lymfocytter. Effektorceller modifiserer kjemokinreseptorer, også kalt målrettende reseptorer, som tillater T-celler å forlate lymfeknuter og migrere til infeksjonssteder (CCR5- og CXCR3-reseptorer). CCR5-reseptoren brukes av HIV-viruset til å komme inn i lymfocytter. Et annet kjennetegn ved effektor-T-celler er produksjonen av cytokiner (IL-4) og enzymer (perforin og granzyme).
Oppsummert vil en effektor T-celle produsere cytokiner, kjemokinreseptorer, adhesjonsproteiner og spesifikke molekyler som kan virke på målceller.
Effektorresponsen til CD4 T-celler Rollen til Th1-celler MakrofagaktiveringAktivering av makrofagen krever virkningen av CD4 + Th1 T ved produksjon av interferon-gamma og CD40: CD40L-interaksjon. Makrofagen vil presentere peptidene, takket være MHC, til CD4 + T-reseptorene som vil gjenkjenne dette peptidet som det samme peptidet som presenteres av den dendritiske cellen mens CD4 T var naiv. Makrofagen vil produsere oksygenerte og nitrogenholdige reaktanter, lysosomale enzymer som gjør makrofagen mye mer aggressiv. Makrofagreaksjonen er pro-inflammatorisk med risiko for å skade cellevev. Makrofagen vil i sin tur frigjøre TNF, IL-1 og IL-12 og kjemokiner. IL-12 vil ved en positiv tilbakemeldingskontroll stimulere Th1.
Rollen til Th2-cellerHandlingene til Th2-celler skjer gjennom sekresjonen av interleukiner 4 og interleukiner 5.
Rollen til Th17-celler Rollen til Treg-cellerTreg-celler er celler som uttrykker Foxp3-reseptoren. De genereres enten i vevet eller i de sekundære lymfoide organene.
De deltar i perifer toleranse ved å hemme T-celleresponser ved å hemme interleukin-12.
Effektorresponsen til CD8 T-celler: cytotoksiske T-lymfocytterCytotoksiske T-lymfocytter er en delmengde av T-lymfocytter som er i stand til å indusere død ved apoptose av celler infisert med virus (eller andre smittsomme midler) eller kreftceller.
Naive cytotoksiske T-lymfocytter aktiveres når deres antigene reseptor gjenkjenner et klasse I peptid-MHC-kompleks presentert på overflaten av en målcelle. Den høye affinitetsinteraksjonen tillater den cytotoksiske T-lymfocytten å holde kontakten med målcellen. Når de er aktivert, sprer det seg cellegiftige T-lymfocytter. Denne prosessen, kalt klonal ekspansjon, resulterer i en klon av celler med samme affinitet som forsterker den spesifikke immunresponsen til det anerkjente antigenet. De aktiverte cytotoksiske T-lymfocyttene sirkulerer deretter i kroppen for å kontrollere cellene som har det samme antigenet som det de er spesifikke for.
Når de gjenkjenner en infisert celle eller en kreftcelle, frigjør cytotoksiske T-lymfocytter perforiner som induserer dannelse av porer i plasmamembranen til målceller, noe som fører til at ioner og vann kommer inn i cellene. Mål og fører til deres lysis. Cytotoksiske T-lymfocytter frigjør også granzymer som kommer inn i celler gjennom porene og induserer celledød ved apoptose . For å unngå overdreven vevsnedbrytning, krever aktivering av cytotoksiske T-lymfocytter både en sterk interaksjon mellom antigenreseptoren og MHC-antigen-komplekset i målcellen og interaksjonen med hjelper-T-lymfocytter.
Når infeksjonen er inneholdt, dør de fleste cytotoksiske T-lymfocytter av apoptose og elimineres av fagocytter, men et lite antall lymfocytter blir minnet cytotoksiske T-lymfocytter. Under en påfølgende infeksjon med samme smittsomme middel, formerer disse cytotoksiske T-lymfocyttene seg raskere og tillater derfor en mer effektiv immunrespons.
Responsen til B-lymfocyttene er den humorale responsen, det vil si responsen fra immunsystemet som gjør at kroppen kan forsvare seg mot mikrober som er utenfor cellene, og også mot giftstoffene som disse mikroberne utskiller. B-celler gjenkjenner mikrober ved deres reseptor (BCR) som er immunglobuliner festet til membranen til B-celler eller membranimmunglobuliner. Stimulering av membranimmunoglobuliner med et mikrobielt antigen vil føre til en modifisering av B-cellen i en plasmacelle, og disse plasmacellene vil skille ut immunglobuliner i blodet: disse immunglobuliner kalles oppløselige immunglobuliner eller antistoffer. Plasmaceller kan skille ut mellom 500 og 1000 antistoffer per sekund som er i stand til å virke på avstand.
B-celler dannes i den røde delen av benmargen, og negativ seleksjon eliminerer B-celler som reagerer på proteiner i kroppen, det vil si å ha selvreaktive M-membranimmunglobuliner.
B-cellene skilles deretter ut i blodet som de forbinder lymfeknuter eller milt gjennom. De er naive B-celler fordi de aldri har vært i kontakt med et antigen. Naive B-celler har bare membranimmunglobuliner av typen M eller D. Formasjonen av immunglobuliner av membran D. skjer ved spleising.
I lymfeknuten, B-celler som går sammen med ganglionssekkene eller milten
Aktivering av B-celler krever to signaler som med T-celler:
Det er flere typer B-celler:
Den T-uavhengige B-responsen på antigener er responsen fra B-celler som ikke krever intervensjon av en CD4 + T-lymfocytt (hjelperlymfocytt). B-celler i marginalområdet og B-1-celler i slimhinnene bidrar til T-celleuavhengige responser. Responsen er en uspesifikk, kortvarig, ikke-minneproduserende sekresjon av immunglobulin M.
Type 1 thymusuavhengig respons BAntigen som engasjerer celle B-reseptor for det første signalet og en mønsterreseptor for det andre signalet.
Type 2 thymusuavhengig respons BAntigen som bare kobler inn B-celle reseptoren for det første signalet og for det andre signalet. Denne thymusuavhengige B-responsen er den kontinuerlige kilden til naturlige antistoffer produsert av menneskekroppen som respons på antigener i tarmfloraen.
B-lymfocytter er de antistoffproduserende cellene som sirkulerer i blodet og lymfene, og er derfor ansvarlige for humoral mediert immunitet. Antistoffer, eller immunglobuliner (Ig), er proteiner som tillater gjenkjenning og nøytralisering av fremmedlegemer som smittsomme stoffer eller toksiner . Hos pattedyr er det forskjellige isotyper av immunglobuliner: IgA, IgG, IgE, IgD og IgM, som har forskjellige egenskaper. I likhet med T-celler har B-celler en antigenreseptor på overflaten. Imidlertid er naturen til denne reseptoren forskjellig fra T-lymfocytter siden den er et antistoff festet til overflaten av cellen og ikke en reseptor som er i stand til å gjenkjenne et peptid-MHC-kompleks. En av forskjellene mellom T-celler og B-celler er at T-celler gjenkjenner et antigen presentert av MHC på overflaten av en celle mens B-celler gjenkjenner et antigen i sin opprinnelige form. Når en B-lymfocytt gjenkjenner et spesifikt antigen og aktiveres av en hjelper T-lymfocytt, skiller den seg ut i en plasmacelle . Plasmaceller er celler som varer noen dager og skiller ut antistoffer. Disse antistoffene kan feste seg til mikroorganismer, og dermed gi landemerker for fagocyttceller og komplementsystemet. Nesten 10% av plasmacellene overlever etter infeksjon og utvikler seg til langvarige minne B-celler. Under en påfølgende infeksjon med samme mikroorganisme produserer disse cellene antistoffer raskere, og effektiviteten er større.
AnerkjennelseB-celler gjenkjenner direkte antigenet gjennom B-celle reseptorkomplekset (BCR) i det sekundære lymfoide organet (milt eller ganglion). Disse antigenene er:
Anerkjennelsen av antigenet av BCR utfører to funksjoner:
BCR dannes av et membranimmunglobulin av type D eller M og en ko-reseptor (CD79) som er heterodimer av to polypeptider (Ig alfa og Ig beta). Dette er type 1 transmembrane co-reseptorer av immunoglobulin-superfamilien som har ITAM-motiver.
AktiveringAktivering av B-cellen krever to signaler.
Første signal: aktivering av mikroben på B-celle reseptorenDet første signalet krever gjenkjenning av mikroben av BCR-komplekset og de aktiverende co-reseptorene CD21 / CD2 som binder komplementet C3d selv festet til mikroben. C3d-komplementet tilhører det medfødte immunforsvaret. Dette settet tillater aktivering av transkripsjonsmekanismer der det er tre hovedveier navngitt av et av enzymene som deltar i transkripsjon (NfkappaB-banen, NF-AT-banen, MAP-kinase-banen).
Mikrobegjenkjenning av BCR-komplekset vil føre til:
Det andre signalet involverer CD4 + hjelper-T-lymfocytten som tidligere har blitt sensibilisert for de samme epitopene presentert av en dendrittisk celle. Det andre signalet vil bli utløst av dannelsen av den immunologiske synapsen som er beskrevet ovenfor, og deretter frigjøring av cytokin.
KonsekvenserKonsekvensene av å aktivere B-lymfocyttcellen er:
Tre store begivenheter finner sted i spiresenteret:
Somatisk hypermutasjon eller affinitetsmutasjon er endring av noen få aminosyrer i den variable delen av membranimmunglobulinet i reseptorkomplekset. Denne endringen påvirker både den tunge kjeden og den lette kjeden. Siden lymfocyttdelingen varer 6 timer, produserer en B-celle etter en uke ca. 5000 B. lymfocytter. Denne prosessen er fremdeles dårlig forstått, men avhenger av det aktiveringsavhengige enzymet deaminase. Målet med denne prosessen er å produsere immunglobuliner som blir stadig mer effektive mot en mikrobe. I løpet av denne prosessen griper positive seleksjonsmekanismer inn for å forhindre at antistoffer angriper organismen.
Klassekobling rekombinasjonKlassebryterrekombinasjon ( klassebryterrekombinering CSR) tillater B-celler å endre sin M-immunglobulinisotype i andre isotyper uten å endre deres antigenbindingsspesifisitet. CSR er en DNA-rekombinasjon-slettingsreaksjon. Klassebytte er regulert av cytokiner som åpner kromatinet i de to deltakende regionene. Cytokiner induserer antistoffene som er best egnet til å bekjempe infeksjon.
Cytokin utskilt av T CD4 | Antistoff utskilt av B-cellen |
---|---|
Interleukin 4 | Immunglobulin E |
Interleukin 13 | Immunglobulin G4 |
Interleukin 10 | Immunglobulin G1 og G3 |
gamma interferon | Immunoglobulin G2 |
Interleukin 10 + TGF beta | Immunoglobulin A. |
På slutten av en smittsom episode blir en del av B- og T-lymfocyttene som har blitt aktivert minnelymfocytter. Når de blir smittet med samme smittsomme middel, virker disse cellene raskere og mer effektivt enn når de smittes med dette smittestoffet for første gang. Dette er en av grunnene til at vi snakker om "adaptiv" immunitet, ved at organismen tilpasser seg sitt miljø ved å forberede seg på gjentatte infeksjoner av samme mikroorganisme. Immunminne kan tilegnes passivt eller aktivt.
Passivt ervervet immunminne kan vare fra flere dager til flere måneder. Nyfødte som ikke har blitt konfrontert med smittsomme stoffer, og derfor ikke har hatt muligheten til å bygge opp et basseng med minneceller, er spesielt sårbare for infeksjoner. Flere passive immunminnemekanismer overføres til dem fra moren under fosterlivet. Maternelle IgG-er transporteres over morkaken og lar dermed nyfødte få et repertoar av sirkulerende IgG-er hvis spesifisitet og effekt tilsvarer et hukommelsesrespons fra moren. Brystmelk inneholder også antistoffer som hjelper til med å beskytte nyfødte mot tarminfeksjoner.
Immunminne kan tilegnes naturlig under infeksjon eller kunstig gjennom vaksinasjon . Smittsomme sykdommer har alltid vært, og er fortsatt, en viktig dødsårsak i den menneskelige befolkningen. I løpet av de siste århundrene har to viktige prinsipper gjort det mulig å redusere dødeligheten knyttet til infeksjoner: hygiene og vaksinasjon . Vaksinasjon er bevisst induksjon av en immunrespons og er den mest effektive måten å forhindre infeksjon ved å handle på de naturlige mekanismene som setter opp en immunimmunrespons. Prinsippet som ligger til grunn for vaksinasjon er å administrere et smittsomt middel i kroppen hvis patogene potensiale først dempes for å unngå infeksjon, men tilstrekkelig til å indusere immunisering og etablering av en minnesrespons. Vaksinasjon kan også utføres ved administrering av antigener avledet fra smittsomme organismer, og er generelt ledsaget av injeksjon av hjelpestoffer som gjør det mulig å indusere en tilstrekkelig sterk immunrespons.