Dopaminerge veier , noen ganger kalt dopaminfremspring , er settet med projeksjonsfibre i hjernen som syntetiserer og frigjør nevrotransmitteren dopamin . De enkelte nevronene i disse banene kalles dopaminerge nevroner . Dopaminerge nevroner har aksoner som løper hele stien. Den soma (eller somatisk legeme) av nerveceller produserer enzymer som er nødvendige for syntesen av dopamin . Disse enzymene vil da bli transportert via axoner til deres synaptiske destinasjoner, hvor det meste av dopaminet blir produsert. Cellelegemene til dopaminerge nevroner i områder som pars compacta på substantia nigra-nivået er generelt pigmenterte på grunn av tilstedeværelsen av det svarte pigmentet melanin . Dopaminerge veier er involvert i mange funksjoner som utøvende funksjon, læring, belønning, motivasjon og nevroendokrin kontroll. dysfunksjon av disse banene og kjerner kan være involvert i en rekke sykdommer og lidelser som Parkinsons sykdom den hyperaktivitetsforstyrrelse med oppmerksomhetssvikt , avhengighet , og restless legs syndrom (SLS).
Det er flere dopaminerge veier i den menneskelige hjerne. De fire hovedrutene er beskrevet i følgende tabell.
| Veiens navn | Beskrivelsen | Tilknyttede prosesser | Tilknyttede lidelser | |
|---|---|---|---|---|
| Mesokortikolimbisk sti | Meso-limbisk vei | Den mesolimbiske banen overfører dopamin fra det ventrale tegmentale området (VTA) som ligger i mellomhjernen til det ventrale striatumet , som inkluderer både nucleus accumbens og luktetuberkelen . Den Prefikset "meso" i ordet "mesolimbiske" refererer til midthjernen, ettersom "meso" betyr "medium" i gresk . |
|
|
| Mesokortisk rute | Den mesokortiske banen overfører dopamin fra ATV til prefrontal cortex .
Prefikset "meso" i "mesocortical" refererer til ATV, som ligger i mellomhjernen, mens "cortical" er relativt til cortex. |
|||
| Nigrostriatal rute | Nigrostriatalveien overfører dopamin fra substantia nigra ( pars compacta (SNC)) til nucleus caudatus og putamen .
Den substantia nigra er plassert i midthjernen, mens nucleus caudatus og putamen er plassert i dorsal striatum . |
|
|
|
| Tuberkulinfundibulær rute | Den tuberonfundibulære banen overfører dopamin fra den buede kjernen ("infundibular nucleus") i hypothalamus til hypofysen gjennom frigjøring av dopamin i den mediale eminensen og dens påfølgende sirkulasjon gjennom det hypothalamus-hypofyseportalsystemet . Denne veien påvirker utskillelsen av visse hormoner i hypofysen, spesielt prolaktin . ordet "infundibular" i ordet "tubero-infundibular" er relatert til koppen eller infundibulum , som hypofysen utvikler seg fra. |
|
||
| Hypothalamus-spinal projeksjon | Denne banen påvirker lokomotornettverk i hjernestammen og ryggmargen |
|
||
Hovedspor (som ovenfor)
Meso-kortico-limbiskAndre ruter
De mesokortiske og mesolimbiske stiene er også kjent som den meso-kortikolimbiske projeksjonen, systemet eller stien .
Den dopaminerge banen fra pars compacta og det ventrale tegmentale området til striatum (dvs. henholdsvis den nigrostriatale og mesolimbiske banen) er en del av en sekvens av baner kalt kortico-basal ganglier-thalamo-kortikal sløyfe . Den nigrostriatale komponenten i sløyfen dannes av pars compacta, og gir to hemmende og eksitatoriske veier som starter fra striatum mot globus pallidus , før de går til thalamus, eller mot den subthalamiske kjernen før de går til thalamus . Dopaminerge nevroner i denne kretsen øker amplituden til faseaflading som svar på en positiv belønningsfeil, det vil si når belønningen overstiger den forventede. Det motsatte skjer ikke med en negativ prediksjon av belønningen, noe som tyder på at det er de serotonergiske nevronene som er ansvarlige for å kode for tap av belønning. Den fasiske aktiviteten til dopamin øker også under negative hendelsessignaler, men simulering av dopaminerge nevroner er også involvert i valget av stedspreferanser, noe som indikerer dens rolle i evalueringen av positive stimuli.
To hypoteser kan foreslås med tanke på disse funnene, angående rollen til de sentrale gråkjernene og den nigrostriatale kretsen av dopamin. En første modell som antyder rollen som "kritiker" som koder for en verdi, og av aktør som koder svar på stimuli basert på en opplevd verdi. den andre modellen foreslår imidlertid at handlinger ikke stammer fra basalganglier, men snarere fra cortex og gjennomgår seleksjon ved disse kjernene. Denne modellen foreslår at den direkte banen styrer tilpasset atferd, mens den indirekte banen hemmer de som er upassende for situasjonen. Denne modellen foreslår at den toniske fasen av dopaminerg utslipp øker under direkte veiaktivitet, noe som forårsaker en tendens til å utføre handlinger raskt.
Disse modellene av basalganglier antas å være involvert i studiet av ADHD , Tourettes syndrom , Parkinsons sykdom , schizofreni , OCD og narkotikamisbruk . For eksempel antas Parkinsons sykdom å være sekundær til overdreven aktivitet av den hemmende banen, noe som forklarer de langsomme bevegelsene og de kognitive underskuddene, mens Tourettes syndrom sies å være et resultat av overdreven eksitatorisk aktivitet som resulterer i de karakteristiske tics. Denne sykdommen.
De mesokortikolimbiske stiene vil være involvert i læringsprosessen. Forskjellige modeller er blitt foreslått, men den dominerende modellen er den for tidsmessig forskjellslæring , der en spådom gjøres før en belønning, og deretter foretas en justering basert på en læringsfaktor og avkastning på belønningen sammenlignet med en forventning som fører til en læringskurve .
Den mesokortiske banen er hovedsakelig involvert i regulering av utøvende funksjoner (oppmerksomhet, arbeidsminne, hemmende kontroll, planlegging, etc.), så det er spesielt relevant for ADHD .
Den mesolimbiske banen regulerer motivasjon, forsterkningslæring og frykt, blant andre kognitive prosesser. det er også involvert i motivasjon . Utarmingen av dopamin i denne banen eller tilstedeværelsen av lesjoner på opprinnelsesstedet reduserer grensene for et dyrs vilje til å oppnå en belønning (for eksempel antall spaker som presses for å få nikotin eller tiden brukt på å lete etter mat). den motsatte effekten kan observeres etter administrering av dopaminerge medikamenter, i tillegg til økningen i frekvensen av utløsning av nevroner i den mesolimbiske banen under påvente av belønningen. Mesolimbisk dopaminfrigjøring ble en gang antatt å være den viktigste formidleren for glede, men nå ser det ut til å bare ha en mindre rolle i opplevelsen av nytelse. Vi antar for tiden at det eksisterer to tilstander av aktiviteten til den prefrontale cortex forårsaket av aktiviteten til D1- og D2-banene; en tilstand ledet av D1 der det er en barriere som tillater et høyt konsentrasjonsnivå, og en tilstand ledet av D2 som tillater endring av oppgaver med en lav barriere som tillater mer innføring av informasjon.
Det ventrale tegmentale området og substantia nigra mottar innganger fra andre nevrotransmitteranlegg, inkludert glutaminerge innganger, GABAergiske innganger, kolinerge innganger og innganger fra andre monoaminerge kjerner.
VTA inneholder 5-HT 1A reseptorer som utøver en bifasisk effekt på utløsende ; resulterer i en økt triggerhastighet ved lave doser av 5-HT 1A- reseptoragonister , med hemmende virkning ved høyere doser. Den 5-HT 2A uttrykt på dopaminerge nevroner øke aktiviteten, mens den 5HT 2C indusere en reduksjon av aktiviteten.
Den mesolimbiske banen, som avviker fra VTA til nucleus accumbens, er også regulert av muskarinacetylkolinreseptorer . Spesielt aktiveringen av de muskarine M2- og M4-reseptorene som hemmer frigjøringen av dopamin, mens aktivering av den muskarine M1-reseptoren øker frigjøringen av dopamin. GABAergiske utslipp fra striatum reduserer dopaminerg neuronal aktivitet, mens glutaminerg utslipp fra mange kortikale og subkortikale områder øker utslippshastigheten fra dopaminerge nevroner. Endokannabinoider ser også ut til å ha en modulerende effekt på dopaminfrigjøring fra nevroner som stammer fra VTA og SNc.
Noradrenerge innganger fra locus coeruleus har eksitatoriske og hemmende effekter på dopaminerge nevroner som stammer fra VTA og SNc.
De orexinergiske eksitatoriske inngangene til VTA stammer fra lateral hypothalamus og kan gripe inn i reguleringen av terskelen for excitability av det dopaminerge VTA neuronet.
| Nevrotransmitter | Opprinnelse | Tilkoblingstype | Kilder |
|---|---|---|---|
| Glutamat |
|
Spennende anslag i VTA og SNc | |
| GABA |
|
Hemmende projeksjoner i VTA og SNc | |
| Serotonin | - Modulatorisk effekt, avhengig av reseptorsubtype - Produserer en bifasisk effekt på VTA-neuroner |
||
| Noradrenalin |
|
- Modulerende effekt, avhengig av reseptortypen - De eksiterende og hemmende effektene av LC på VTA og SNc er tidsavhengige |
|
| Endokannabinoider |
|
- Excitatorisk effekt på dopaminerge nevroner av inhibering av GABAergiske innganger - Hemmende effekt på dopaminerge nevroner ved inhibering av glutamatergiske innganger - Kan samhandle med orexiner via heterodimerer av CB1 - OX1-reseptorer for å regulere nevronutløsende |
|
| Acetylkolin |
|
Modulerende effekt, avhengig av reseptortypen | |
| Orexin |
|
- Excitatorisk effekt på dopaminerge nevroner via signalering via orexinreseptorer ( OX1 og OX2 ) - Øker tonisk og faseavløsning av dopaminerge nevroner i VTA - Kan samhandle med endokannabinoider via heterodimerer av CB1 - OX1-reseptorer for å regulere nevrale utløsende |
“Nylige studier om intrakraniell selvadministrering av nevrokjemikalier (medikamenter) fant at rotter lærer å selvadministrere forskjellige medikamenter i de mesolimbiske dopaminstrukturene - det bakre ventrale tegmentale området, det mediale skallet nucleus accumbens og den mediale olfaktoriske tuberkelen .... På 1970-tallet det ble erkjent at den olfaktoriske tuberkelen inneholder en striatal komponent, som er fylt med GABAergic medium spiny nevroner som mottar glutamatergiske innganger, danner kortikale regioner og dopaminerge innganger fra VTA og rager ut til ventral pallidum akkurat som nucleus accumbens ”
“Nevroner fra SNc innerverer tett dorsal striatum der de spiller en kritisk rolle i læring og gjennomføring av motoriske programmer. Nevroner fra VTA innerverer ventral striatum (nucleus accumbens), olfaktorisk pære, amygdala, hippocampus, orbital og medial prefrontal cortex og cingulate cortex. VTA DA-neuroner spiller en kritisk rolle i motivasjon, belønningsrelatert oppførsel, oppmerksomhet og flere former for minne .... Dermed opptrer dopamin motiverende oppmerksomhet ("ønsker") på selve belønningen eller tilknyttede signaler. (nucleus accumbens shell region), oppdaterer verdien som er lagt på forskjellige mål i lys av denne nye opplevelsen (orbital prefrontal cortex), hjelper til med å konsolidere flere former for minne (amygdala og hippocampus), og koder for nye motorprogrammer som vil lette å oppnå denne belønningen i fremtiden (nucleus accumbens core region and dorsal striatum) .... DA har flere handlinger i prefrontal cortex. Det fremmer "kognitiv kontroll" av atferd: utvelgelse og vellykket overvåking av atferd for å lette oppnåelse av valgte mål. Aspekter av kognitiv kontroll der DA spiller en rolle inkluderer arbeidsminne, evnen til å holde informasjon "online" for å veilede handlinger, undertrykkelse av prepotent atferd som konkurrerer med målrettede handlinger, og kontroll av oppmerksomhet og dermed evnen til å overvinne distraksjoner .... Noradrenerge anslag fra LC samhandler således med dopaminerge anslag fra VTA for å regulere kognitiv kontroll. "
“Forholdet mellom hypothalamus og hypofysen. Den fremre hypofysen, eller adenohypofysen, mottar rik blodstrøm fra kapillærene i det portale hypofysesystemet. Dette systemet leverer faktorer som frigjøres av hypotalamusneuroner i portalkapillærer ved medianen. Figuren viser en slik projeksjon, fra de tuberale (bueformede) kjernene via den tuberoinfundibulære kanalen til den mediane eminensen. "
" Regioner av basalganglier, som inkluderer dorsal og ventral striatum, indre og eksterne segmenter av globus pallidus, subthalamisk kjerne og dopaminerge cellelegemer i substantia nigra, er sterkt involvert ikke bare i finmotorisk kontroll, men også i PFC-funksjon .43 Av disse regionene blir NAc (beskrevet ovenfor) og DS (beskrevet nedenfor) hyppigst undersøkt med hensyn til avhengighet. Dermed vil bare en kort beskrivelse av den modulerende rollen til basalganglier i avhengighetsrelevante kretsløp nevnes her. Den totale produksjonen av basalganglier er hovedsakelig via thalamus, som deretter projiserer tilbake til PFC for å danne kortikostriatal-thalamo-kortikal (CSTC) sløyfer. Tre CSTC-løkker er foreslått for å modulere utøvende funksjon, handlingsvalg og atferdshemming. I den dorsolaterale prefrontale kretsen modulerer basalganglier primært identifikasjon og valg av mål, inkludert belønninger.44 OFC-kretsen modulerer beslutningstaking og impulsivitet, og den fremre cingulatkretsen modulerer vurderingen av konsekvenser.44 Disse kretsene er modulert av dopaminerge innspill fra VTA for til slutt å lede atferd som er relevant for avhengighet, inkludert utholdenhet og innsnevring av atferdsrepertoaret mot narkotikasøk, og fortsatt narkotikabruk til tross for negative konsekvenser. "
“ [The striatum] mottar dopaminerge innganger fra det ventrale tegmentale området (VTA) og substantia nigra (SNr) og glutamatergiske innganger fra flere områder, inkludert cortex, hippocampus, amygdala og thalamus (Swanson, 1982; Phillipson og Griffiths, 1985 ; Finch, 1996; Groenewegen et al., 1999; Britt et al., 2012). Disse glutamatergiske inngangene tar kontakt med hodene til dendrittiske pigger av de striatale GABAergiske medium spiny projeksjonsneuronene (MSNs) mens dopaminerge innganger synapser på ryggraden, noe som muliggjør en viktig og kompleks interaksjon mellom disse to inngangene i modulering av MSN-aktivitet ... Det bør også bemerkes at det er en liten populasjon av neuroner i NAc som sameksprimerer både D1- og D2-reseptorer, selv om dette i stor grad er begrenset til NAc-skallet (Bertran- Gonzalez et al., 2008) .... Nevroner i NAc-kjerne- og NAc-skallinndelinger varierer også funksjonelt. NAc-kjernen er involvert i behandlingen av kondisjonerte stimuli mens NAc-skallet er viktigere i behandlingen av ukonditionerte stimuli; Klassisk antas disse to striatale MSN-populasjonene å ha motstridende effekter på basalganglier. Aktivering av dMSNs forårsaker en netto eksitasjon av thalamus som resulterer i en positiv kortikal tilbakemeldingssløyfe; og fungerer derved som et "go" -signal for å initiere atferd. Aktivering av iMSN-ene forårsaker imidlertid en netto inhibering av thalamisk aktivitet som resulterer i en negativ kortikal tilbakemeldingssløyfe og tjener derfor som en 'brems' for å hemme atferd ... det er også økende bevis for at iMSN-er spiller en rolle i motivasjon og avhengighet ( Lobo og Nestler, 2011; Grueter et al., 2013). For eksempel undertrykket optogenetisk aktivering av NAc-kjerne- og skall-iMSN-er utviklingen av en kokain-CPP, mens selektiv ablasjon av NAc-kjerne- og skall-iMSN-er ... forbedret utviklingen og utholdenheten av en amfetamin-CPP (Durieux et al., 2009; Lobo et al., 2009; Lobo et al. al., 2010). Disse funnene antyder at iMSN-er kan toveis modulere medikamentbelønning ... Tilsammen antyder disse dataene at iMSN-er normalt virker for å begrense stoffadferd og rekruttering av disse nevronene kan faktisk være beskyttende mot utviklingen av tvangsbruk. "
“Utøvende funksjon, den kognitive kontrollen av atferd, avhenger av prefrontal cortex, som er høyt utviklet i høyere primater og spesielt mennesker.
Arbeidshukommelse er en kortsiktig, kapasitetsbegrenset kognitiv buffer som lagrer informasjon og tillater manipulering for å styre beslutningstaking og atferd ....
Disse mangfoldige inngangene og bakprojeksjonene til både kortikale og subkortikale strukturer setter prefrontal cortex i en posisjon å utøve det som ofte kalles “top-down” kontroll eller kognitiv kontroll av atferd .... Den prefrontale cortex mottar innganger ikke bare fra andre kortikale regioner, inkludert assosiasjon cortex, men også via thalamus, input fra subkortikale strukturer som underkaster følelser og motivasjon, slik som amygdala (kapittel 14) og ventral striatum (eller nucleus accumbens; kapittel 15) ....
I forhold der prepotente responser har en tendens til å dominere atferd, for eksempel i narkotikamisbruk, der narkotikainformasjoner kan fremkalle narkotikasøk (Kapittel 15), eller ved oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD; beskrevet nedenfor), kan betydelige negative konsekvenser føre til ... ADHD kan konseptualiseres som en forstyrrelse av utøvende moro. ction; spesifikt er ADHD preget av redusert evne til å utøve og opprettholde kognitiv kontroll av atferd. Sammenlignet med friske individer har de med ADHD redusert evne til å undertrykke upassende prepotente responser på stimuli (nedsatt responshemming) og redusert evne til å hemme responser på irrelevante stimuli (nedsatt interferensundertrykkelse) ... Funksjonell nevroavbildning hos mennesker demonstrerer aktivering av prefrontal cortex og caudate nucleus (del av striatum) i oppgaver som krever inhiberende kontroll av atferd .... Tidlige resultater med strukturell MR viser tynning av hjernebarken hos ADHD-personer sammenlignet med aldersmatchede kontroller i prefrontal cortex og posterior parietal cortex, områder involvert i arbeidsminne og oppmerksomhet. "
“For å oppsummere: den nye erkjennelsen av at mange forskjellige gleder deler overlappende hjernesubstrater; bedre kart for nevroavbildning for koding av menneskelig nytelse i orbitofrontal cortex; identifisering av hotspots og adskillelige hjernemekanismer for å generere "liking" og "wanting" for samme belønning; identifisering av større tastaturmønstre for generatorer for lyst og frykt i NAc, med flere funksjonsmåter; og erkjennelsen av at dopamin og de fleste 'gledeelektrodekandidater' for hjernens hedoniske generatorer sannsynligvis ikke forårsaket mye glede. "
“Dermed kan det tenkes at lave nivåer av CB1-reseptorer er lokalisert på glutamatergiske og GABAergiske terminaler som påvirker DA-neuroner [127, 214], hvor de kan finjustere frigjøringen av inhiberende og eksitatorisk nevrotransmitter og regulere DA-neuronskyting.
Konsekvent har in vitro elektrofysiologiske eksperimenter fra uavhengige laboratorier gitt bevis for CB1-reseptorlokalisering på glutamatergiske og GABAergiske aksonterminaler i VTA og SNc. "
“Det er vist at elektrisk stimulering av LC resulterer i en eksitasjon etterfulgt av en kort inhibering av midthjernen dopamin (DA) nevroner gjennom en α1 reseptoravhengig mekanisme (Grenhoff et al., 1993). "
“Direkte CB1-HcrtR1-interaksjon ble først foreslått i 2003 (Hilairet et al., 2003). Faktisk ble en 100 ganger økning i styrken av hypokretin-1 for å aktivere ERK-signalering observert når CB1 og HcrtR1 ble uttrykt samtidig ... I denne studien ble en høyere potens av hypokretin-1 for å regulere CB1-HcrtR1 heteromer sammenlignet med HcrtR1-HcrtR1-homomeren ble rapportert (Ward et al., 2011b). Disse dataene gir entydig identifikasjon av CB1-HcrtR1 heteromerisering, som har en betydelig funksjonell innvirkning .... Eksistensen av et kryss-samtale mellom de hypokretinerge og endokannabinoide systemene støttes sterkt av deres delvis overlappende anatomiske fordeling og felles rolle i flere fysiologiske og patologiske prosesser. Imidlertid er lite kjent om mekanismene som ligger til grunn for denne interaksjonen .... Endocannabinoids fungerer som en retrograd messenger, og modulerer de glutamatergiske eksitatoriske og GABAergiske hemmende synaptiske inngangene i de dopaminerge nevronene i VTA og glutamatoverføringen i NAc. Dermed inhiberer aktivering av CB1-reseptorer på axonterminaler av GABAergic neurons i VTA GABA-overføring, og fjerner denne hemmende input på dopaminerge neurons (Riegel og Lupica, 2004). Glutamatsynaptisk overføring i VTA og NAc, hovedsakelig fra nevroner i PFC, er tilsvarende modulert ved aktivering av CB1-reseptorer (Melis et al., 2004). "
“Orexin-reseptorundertyper dannet lett homo- og hetero (di) merer, som antydet av betydelige BRET-signaler. CB1-reseptorer dannet homodimerer, og de heterodimeriseres også med begge orexinreseptorer .... Avslutningsvis har orexinreseptorer en betydelig tilbøyelighet til å lage homo- og heterodi- / oligomere komplekser. Det er imidlertid uklart om dette påvirker signaliseringen deres. Da orexin-reseptorer effektivt signaliserer via endokannabinoidproduksjon til CB1-reseptorer, kan dimerisering være en effektiv måte å danne signalkomplekser med optimale cannabinoidkonsentrasjoner tilgjengelig for cannabinoide reseptorer. "