Type 1 hemokromatose

Type 1 hemokromatose Beskrivelse av dette bildet, også kommentert nedenfor Histologisk seksjon av hemosiderose. Leverbiopsi. Nøkkeldata
Spesialitet Endokrinologi og hepatologi
Klassifisering og eksterne ressurser
ICD - 10 R79,0
CIM - 9 790,6
OMIM og 235200 231100 og 235200
Sykdommer DB 5581
MeSH D019190
Legemiddel Desferrioxamine , deferasirox og deferipron

Wikipedia gir ikke medisinsk råd Medisinsk advarsel

Den hemokromatose type 1 eller vektor hemokromatose , ved mutasjon av genet HFE er en genetisk sykdom som kjennetegnes ved hyperabsorption av jern ved den tarmen som resulterer i at en akkumulering i organismen, fortrinnsvis i visse vev og organer. Det er en av de hyppigste genetiske sykdommene i populasjoner som kommer fra Nord-Europa.

Det finnes andre former for hemokromatose (type 2a, 2b, 3 og 4), spesielt former som kan uttrykkes i barndommen (såkalt "juvenil" hemokromatose), men dette er ekstremt sjeldne sykdommer.

Historie og årsak

Den genetiske opprinnelsen til denne sykdommen ble demonstrert av Marcel Simon og hans samarbeidspartnere i Rennes i 1976. Type I- hemokromatose skyldes en mutasjon i HFE- genet lokalisert på p21.3- stedet for kromosom 6. Denne HFE-mutasjonen C282Y ble oppdaget i USA i 1996 av teamet til professor John N. Feder .

Denne mutasjonen, C282Y , som er ansvarlig for de fleste tilfeller av hemokromatose i Europa (HFE C282Y) ser ut til å være forårsaket av en enkelt hendelse. Det hadde dukket opp for rundt 4000-4 500 år siden, rundt [2000 f.Kr. J.-C.på kromosomet som bærer HLA-A3 og B7 av en keltisk innbygger i det forhistoriske Europa.

Det blir derfor ofte beskrevet som en keltisk mutasjon , hvis opprinnelse antas å være lokalisert på yngre steinalder , i en befolkning som tidligere var lokalisert i Sentral-Europa, og hvis diffusjon mot Vesten og Nord-Europa produseres av befolkningen bevegelser.

Det har også blitt foreslått at viking vandringer var, mye senere, i løpet av høymiddelalderen , under "  vikingtiden  " (c. 793-1066), i stor grad ansvarlig for distribusjon av denne neolittiske mutasjon. I løpet av sine fjerne ekspedisjoner i land som forskjellige som landene som grenser til Middelhavet , Russland eller landene krysset av de store elvene de har reist, for eksempel Donau .

Tidlige estimater av mutasjonsalderen stemmer overens med noen av disse forslagene. Hvis man undersøker bevisene om den frekvensutvidede HFE C282Y-mutasjonen som involverer HLA-A- og HLA-B- haplotyper- alleler, gyldigheten av beregningene på tidspunktet for mutasjonen, den selektive fordelen og de nåværende synspunktene på viktigheten av populasjon migrasjon og adopsjon-diffusjon (kulturell endring) under den neolitiske overgangsperioden i Europa, og siden da konkluderer vi med at C282Y HFE-mutasjonen fant sted på det europeiske kontinentet rundt 2000 -2500 f.Kr. J.-C.Den yngre steinalderen i Europa markerte overgangen fra økonomien til mesolittiske jeger-samlere hvis kosthold var rikt på rødt kjøtt til det fra neolitiske bønder hvis kosthold hovedsakelig besto av kornfrø hadde et redusert jernnivå. Denne diettendringen forårsaket sannsynligvis en økning i forekomsten av jernmangelanemi , spesielt hos kvinner i fertil alder. Den mest sannsynlige hypotesen er at arvelig hemokromatose og spesielt den for HFE-rammemutasjonen av C282Y-genet representerer en tilpasning til reduksjonen i jern generert av det kornbaserte dietten til yngre steinalder. De to homozygote og heterozygote bærerne av C282Y HFE-mutasjonen økte jernreserver og hadde derfor en fordelaktig tilpasning til de agrariske levekårene i yngre steinalder. Et estimat på tidspunktet og stedet for opprinnelsen til C282Y HFE-mutasjonen som konkluderte med å plassere den i begynnelsen av yngre steinalder i Nord-Europa er derfor kompatibel med denne hypotesen. Det er derfor sannsynlig at denne C282Y-mutasjonen ble valgt under evolusjon fordi dens tilstedeværelse reduserte frekvensen av jernmangel, hyppig på disse tidene, og dermed økte fertiliteten til heterozygote kvinner. Dette forklarer dens høye forekomst i visse land eller regioner ( Irland , Nord- Storbritannia , Skandinavia , Bretagne, etc.). Det anslås at for hele befolkningen i Skandinavia er forekomsten av homozygote personer 5 per 1000.

En andre mutasjon, H63D , er også kjent og har en bredere geografisk fordeling. Emner homozygote for denne mutasjonen, eller sammensatte heterozygote personer (en kopi av genet med C282Y-mutasjonen, den andre kopien med H63D-mutasjonen) har vanligvis ikke så alvorlig jernoverbelastning med mindre det er faktorer som er tilknyttet, spesielt alkoholisme .

HFE-proteinet er et av de ikke-klassiske HLA klasse I-molekylene. Dens eksakte rolle i jernmetabolismen er ennå ikke helt forstått. Fraværet av et funksjonelt HFE- protein vil føre til en defekt i reguleringen av ekspresjonen av visse proteiner involvert i jerntransport; alt ville skje som om organismen, feilaktig, konkluderte med jernmangel og prøvde å øke så mye som mulig fordøyelsesopptaket til denne.

Den arvelige hemochromatosis 845A (C282Y) mutasjonen i HFE genet har nylig blitt beskrevet, og C282Y frekvenser er rapportert for forskjellige populasjoner over hele verden. Målet med en nylig studie var å bestemme frekvensene til Y-allelen til C282Y-mutasjonen for fem franske populasjoner. Den høyere verdien (= 5,6%) ble oppnådd for bretonerne , i samsvar med hypotesen som indikerer en keltisk opprinnelse til arvelig hemokromatose av mutasjon.

Overføringsmodus

Overføringen er av den autosomale recessive typen: dette betyr at for å være syk, må begge kopiene av HFE-genet ha en mutasjon (vi snakker da om et emne homozygot for mutasjonen). Hyppigheten av heterozygoter i visse regioner i Vest-Europa forklarer pasientkonsentrasjonen i disse regionene. Hvis begge foreldrene er heterozygote, vil en av fire barn statistisk være homozygote.

Pasienter med mutasjonen i homozygot tilstand (begge kopiene av genet er mutert) kan utvikle hemokromatose i sin klassiske form. Heterozygote pasienter (bare 1 kopi av det muterte genet) har ikke noe klinisk tegn, men kan overføre mutasjonen til sine avkom. Denne mutasjonen har en ganske lav penetrans : dermed har mindre enn halvparten av homozygoter en jernoverbelastning og mindre enn en tredjedel har klinisk involvering av hemokromatose.

Beskrivelse

Hemokromatose er den ledende genetiske sykdommen i Frankrike (i hyppighet), med en estimert forekomst på 3 per 1000 fødsler.

De kliniske manifestasjonene er sent, utover 40 år. De er faktisk knyttet til innvirkningen av jernoverbelastning på visse vev og organer, og denne overbelastningen foregår bare sakte. På grunn av menstruasjonstap (menstruasjon) og graviditeter som mister mye jern, manifesterer sykdommen seg senere og mindre alvorlig hos kvinner enn hos menn.

De viktigste kliniske manifestasjonene er:

Alle disse manifestasjonene observeres bare i tilfeller av veldig høyt ferritin og er reversible under behandling, bortsett fra avansert leverskade og noen ganger magesmerter. Bare leddskader kan noen ganger forverres til tross for blødningen .

På grunn av leverskade og økt risiko for skrumplever, krever denne sykdommen spesialisert behandling.

Diagnostisk

Klinisk

Sammenhengen mellom symptomer, når de alle er tilstede, tyder i seg selv på hemokromatose, men diagnosen er ikke alltid lett å foreslå klinisk hos unge forsøkspersoner. Melanoderma, diskret i starten, tolkes for eksempel ofte som en normal fargelegging av huden av pasienten gitt sin gamle natur. Andre symptomer (asteni, leddsmerter) er både vanlige i befolkningen generelt og ikke-spesifikke.
Ofte er det faktisk de biologiske abnormitetene som antyder diagnosen.

Organisk

Visse uspesifikke abnormiteter, spesielt forhøyning av levertransaminaser, kan tyde på denne diagnosen.

Studien av jernbalansen vil bekrefte jernoverbelastningen: økning i serumkonsentrasjonen av jern (over 30  µmol / l ) og transferrinmetningskoeffisienten (større enn 45% som kan nå 80 til 100%). Den ferritin plasmaet økes i forhold til intensiteten av jernoverskudd i kroppen. Risikoen for viscerale komplikasjoner er korrelert med viktigheten av ferritinnivået.

Imaging

Den magnetiske resonansbildet tillater først å vurdere jernoverbelastningsorganene (spesielt leveren) mer nøyaktig slik at den mindre invasive biopsien  ; på den annen side for å overvåke patologier sekundært til hemokromatose: hepatomegali , skrumplever , hepatocellulært karsinom og splenomegali .

Differensial

Med andre typer hemokromatose:

Vanlig navn Andre navn Frekvens Overføring Gjennomtrengende Ubehagelig Kromosom Protein involvert OMIM
Klassisk hemokromatose Type 1 hemokromatose 1 av 300 Resessiv Lav HFE 6p21.3 Klasse I HLA ukonvensjonell 235200
Juvenil hemokromatose Hemokromatose type 2A Sjelden Resessiv HJV 1q21 Hemojuveline 602390
Juvenil hemokromatose Hemokromatose type 2B Sjelden Resessiv HAMP 19q13 Hepcidin 606464
Hemokromatose ved TFR2-mutasjon Type 3 hemokromatose Svært sjeldne (mindre enn 20 kjente tilfeller) Resessiv 100% TFR2 7q22 Transferrin 2 reseptor 604250
Type 4 hemokromatose Dominant arvet hemokromatose Veldig sjelden Dominerende SLC40A1 2q32 Ferroportin 606069

Genetisk

Genetisk diagnose er lett. Det gjøres fra en enkel blodprøve. C282Y- og H63D-mutasjonene er lett etter molekylærbiologiske teknikker, og denne undersøkelsen gjøres nå rutinemessig i mange laboratorier. Spesielt blir søket etter C282Y- mutasjonen utført ved å amplifisere DNA-sekvensen til pasienten via PCR . Da vil RsaI-enzymet klyve sekvensen i to fragmenter hvis personen er sunn, og i tre fragmenter hvis personen har mutasjonen. Resultatet av spaltingen observeres ved elektroforese på akrylamidgel (helst for å ha god oppløsning). Hvis testen er negativ, kan man se etter andre mutasjoner, mye sjeldnere. For informasjon: ikke alle eksamener av denne typen dekkes av trygdeorganisasjoner, kostnad: rundt 60 euro (2013).

Utvikling

De fleste forsøkspersoner som er homozygote for C282Y- mutasjonen, viser ikke noe klinisk tegn og vil ikke utvikle seg til sykdommen, spesielt hvis det settes opp et blødningsprogram i tilfelle betydelig jernoverbelastning.

Risikoen for leverskade og for hepatokarsinom er firedoblet sammenlignet med en populasjon uten hemokromatose, men den absolutte risikoen er fortsatt lav.

Differensialdiagnose

Bortsett fra sekundære årsaker, for åpenbar diagnose, vil det være nødvendig, i fravær av mutasjon av HFE-genet, å lete etter mutasjonene til de andre gener som er involvert i hemokromatose.

En mutasjon i HFE-genet kan forverre sekundær hemokromatose: raskere jernakkumulering, for eksempel hos en pasient som ellers blir transfusert regelmessig.

Behandlinger

Det er anbefalinger om håndtering av sykdommen, den siste europeiske dateres fra 2010.

Effektiviteten av behandlingene økes kraftig ved tidlig oppdagelse av sykdommen. Sett på plass før alvorlige symptomer, de forsinker eller forhindrer at de oppstår. Dessverre er resultatet noen ganger mindre gunstig når de lever- og revmatiske symptomene dukker opp. De må tas hånd om av andre spesifikke behandlinger for symptomene.

Hovedbehandlingen er representert ved blodutslipp ( flebotomi ) som for tiden er den eneste virkelig effektive behandlingen. Det er en "angrepsbehandling" (blodutslipp hver uke eller hver 15. dag til normalisering av jernbalansen), deretter en "vedlikeholdsbehandling" (regelmessig blodutløsning hvor frekvensen vil bli tilpasset viktigheten av blodtapet ). Blødningsvolumet tilsvarer vanligvis volumet av et donert blod (250 til 400  ml ).

Målet er normalisering av serumferritin og transferrinmetning for å unngå progresjon til viscerale komplikasjoner. Noen anbefaler å opprettholde et lavt nivå av ferritin (mindre enn 20 μg / l).

De lave anbefalte verdiene ble revidert oppover mellom 2004 og 2006. Og i 2010 var målverdien et serumferritin lavere enn 50 μg / l. Leverskade kan dermed gå tilbake med denne typen behandling.

De andre behandlingene har moderat effekt, men representerer et komplement eller et alternativ i tilfelle pasientens blødningstoleranse ( anemi , dårlig venøs kapital). Det består av absorpsjon av jern chelator : Desferrioksamin ved subkutan injeksjon. Imidlertid må det tas forholdsregler før forskrivning. Spesielt: fravær av graviditet og nyrefunksjon ved å overvåke kreatinin . Det er også teknikker basert på erytografi (fjerning av bare røde blodlegemer og reinjeksjon av plasma og andre celler), men nødvendig utstyr er veldig dyrt, og få institusjoner har dem for denne typen behandling.

Noen symptomer på sykdommen er revmatiske og magesmerter, som kan behandles med smertestillende midler og betennelsesdempende medisiner . I lys av potensiell eller kjent leverskade er det imidlertid spesielt viktig å unngå hepatotoksiske smertestillende midler (som paracetamol ) og glukokortikoider ).

En diett med lite jern anbefales generelt, men den faktiske effektiviteten til denne typen diett er ikke evaluert.

Undersøkelser

Forskningsarbeidet i 2001 viste et peptid hormon , utskilles av leveren , som hemmer absorpsjon av diett jern og dets gjenvinning i kroppen ved å virke på de ferroportin komplekser som er tilstede på enterocyttene og makrofager  : den hepcidin . Sekresjonen er ofte svekket hos pasienter med arvelig hemokromatose.

Forsøk på kunstig syntese av hepcidin har hittil mislyktes fordi molekylet (et 25 aminosyrepeptid ) har fire disulfidbroer som bekjemper de fleste syntetiske teknikker i laboratoriet.

Genetisk rådgivning

Systematisk testing for mutasjonen anbefales ikke ettersom sykdomsgjennomtrengning fortsatt er lav.

Når en hemokromatose diagnostiseres hos en pasient, tilbys en jernopparbeidelse (dosering av serumjern, transferrin og ferritin) hos førstegrads slektninger (foreldre, brødre, søstre og barn til pasienten) og kan utvides om nødvendig til andre. familiemedlemmer. Søket etter mutasjonen er bare foreslått i tilfelle en avvik i denne kampsaldoen.

Gitt sykdommens mildhet når den behandles, er ikke prenatal diagnose (aldri uten risiko) berettiget.

Merknader og referanser

  1. (in) The Genetic Basis of Common Diseases , Oxford University Press,2002, s.  368
  2. (i) JN Feder , A. Gnirke , W. Thomas , Z. Tsuchihashi , DA Ruddy og A. Basava , "  Et nytt MHC klasse I-lignende gen er mutert hos pasienter med arvelig hemokromatose  " , Nature Genetics , n o  13 ,1996, s.  399-408
  3. (i) Whitlock E Garlitz B, E Harris, Beil T, Smith P, "  screening for arvelig hemokromatose: en systematisk gjennomgang for USA Preventive Services Task Force  " Ann Intern Med 2006; 145: 209-23
  4. (in) Ellervik C Birgens H Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG, "  Hemochromatosis genotypes and risk of 31 endpoints sykdom: meta-analyse Inkludert 66 000 tilfeller og 226 000 kontroller  " Hepatology 2007; 46: 1071-1080.
  5. (en) Asberg A, Hveem K Thorstensen K et al. “  Screening for hemochromatosis - high prevalence and low morbidity in an unselected population of 65,238 persons  ” Scand J Gastroenterol , 2001; 36: 1108-15
  6. (en) European Association for the Study of the Liver , “EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis  ” J Hepatol , 2010; 53: 3-22
  7. (en) Falize L, Guillygomarc'h A, Perrin M et al. "  Reversibilitet av hepatisk fibrose ved behandlet genetisk hemokromatose: en studie av 36 tilfeller  " Hepatology , 2006; 44: 472-7
  8. biam2.org, "Desferrioxamine mesilate"
  9. (en) Rombout Sestrienkova-E, van Noord PA, van Deursen CT et al. “  Terapeutisk erytrocytaferese versus flebotomi i den første behandlingen av arvelig hemokromatose - en pilotstudie  ” Transfus Apher Sci , 2007; 36: 261-7
  10. (en) van Bokhoven MA, van Deursen CTBM, Swinkels DW, “  Diagnosis and management of hereditary haemochromatosis  ” BMJ , 2011; 342: c7251
  11. Hepcidin - Jernmetabolisme og dets sykdommer

Vedlegg

Relaterte artikler

Bibliografi

Eksterne linker