Den LKB1 ( "Liver B1 kinase" eller leverkinase B1) er et enzym typen kinase , det vil si i stand til å fosforylere andre protein mål.
Den LKB1 -proteinet kodes for av LKB1 genet , også kalt STK11 for “serin-treonin-kinase og 11”.
LKB1 er en serin / treonin kinase er til stede i alle eukaryote celler . Det uttrykkes allestedsnærværende og fortrinnsvis på nivået av tynntarmens epitelvilla .
Det ble identifisert i 1998 som et av de første tumorundertrykkelsesgenene . Mutasjoner i dette proteinet har vært assosiert med de fleste tilfeller av Peutz-Jeghers syndrom . Det første kliniske tilfellet av denne sykdommen ble rapportert i 1896 hos to tvillinger i London, som presenterte en karakteristisk pigmentering av munnslimhinnen. En av dem ble senere rapportert å ha dødd i en alder av 20 år av en pseudobstruksjon i tarmene, mens den andre utviklet brystkreft og døde i en alder av 52 år. Først i 1954 ble navnet Peutz-Jeghers syndrom gitt til denne sykdommen, av en kliniker som anerkjente arbeidet til sine forgjengere Peutz og Jaghers som tydelig hadde identifisert symptomene.
LKB1 / STK11 genet er funnet på humant kromosom 19 ved posisjon 13.3. Sekvensen, med en total lengde på 23 kb, består av 10 eksoner , hvorav 9 koder. Proteinet hos mennesker består av 433 aminosyrer. Den katalytiske regionen (proteinkinasedomene) er funnet mellom aminosyrene 44 og 309. Interessant, ikke C-Terminal og N-Terminal ikke-katalytiske regioner har ingen analogi med andre kinaser av denne typen og n 'har ikke et identifiserbart funksjonelt område enten. Peutz-Jeghers syndrom protein
Når LKB1-proteinet har blitt oversatt i cytoplasmaet og før det gjennomgår fosforylering av forskjellige kinaser, importeres LKB1 til kjernen for å danne et trimerkompleks med STRAD- og MO25 - pseudokinaser . Trimeren utgjør den aktive formen av LKB1 som deretter kan tilsette en fosfatgruppe på substratkinaser for å aktivere sistnevnte. Fosforylering utføres fortrinnsvis på treonin 172 lokalisert på "T" -sløyfen (T-sløyfen) til den katalytiske a-underenheten til målproteinet.
LKB1-substrater er mer enn 14 kinaser inkludert:
I tillegg virker LKB1 på banen til VEGF , den vaskulære endotelvekstfaktoren. På fosterstadiet har LKB1 vist seg å være viktig for angiogenese , det vil si dannelsen av blodkar i fosteret. Mus med mangel på LKB1 nådde ikke slutten av svangerskapsfasen med store mangler ved angiogenese. På samme måte letter det angiogenese som svar på mangel på oksygenering av vev ( iskemi ).
LKB1 modulerer ekspresjonen av caveolin 1 og er involvert i reguleringen av nitrogenoksidsyntase og induserer vasodilatasjon .
LKB1 aktiverer også TGF beta 1- banen for spredning av vaskulære glatte muskelceller.
En mutasjon i LKB1- genet resulterer i produksjon av et mangelfullt protein, med nedsatt eller avskaffet aktivitet. I 80% av tilfellene av Peutz-Jeghers syndrom observeres en mutasjon av LKB1 . Til dags dato er minst 75 mutasjoner i proteinet blitt identifisert, hvorav de fleste påvirker den katalytiske delen av proteinet, med mer alvorlige konsekvenser enn mutasjoner på ikke-katalytisk nivå. Canz-Jeghers syndrom er en autosomal dominerende og arvelig sykdom, som bare rammer en av 100 000 mennesker. Det er faktisk et syndrom som er utsatt for kreft. Dens mindre symptomer inkluderer pigmentdefekter rundt leppene, i ansiktet og kjønnsorganene. I mer alvorlige tilfeller er mage-tarmkanalen prikket med godartede polypper . I 93% av tilfellene vil disse polyppene bli ondartede adenomer og til slutt metastasere i milten, leveren, eggstokkene og brystene. 48% av pasientene vil dø av kreft før fylte 57 år.
Som vist i skissen på siden, LKB1 fungerer som en regulator av glukose- homeostase i leveren. Det er en repressor av glukoneogenese ved å aktivere TORC2 (Transducer of Regulated CREB Activity) via fosforylering av AMPK. TORC har en hemmende effekt på CREB-transkripsjonsfaktoren (cAMP-Response-Element-Binding). CREB regulerer transkripsjonen av en rekke gener, inkludert de som er involvert i glukosemetabolisme. I tilfelle en mutasjon i LKB1 forstyrres denne regulatoriske kaskaden, noe som fører til en økning i ekspresjonen av gener for glukoneogenese. Glukose frigjøres deretter i systemet, noe som skaper hyperglykemi, og det berørte individet har symptomer på type 2-diabetes .
Forekomsten av type II diabetes relatert til LKB1-mangel er ennå ikke vist. En retrospektiv studie har imidlertid vist at personer behandlet med metformin har lavere risiko for å utvikle kreft. Ved en ukjent mekanisme fosforylerer metformin AMPK på samme måte som LKB1. Studier pågår for tiden for å undersøke en mulig behandling for type II-diabetes hos pasienter med muterte LKB1.
Av alle lungekreft er adenokarsinom involvert i 40% av tilfellene. Av disse skyldes 30% dysregulering eller spontane mutasjoner av LKB1. Dette representerer 12.500 dødsfall i USA hvert år. Overraskende nok virker japanerne mindre utsatt for LKB1-mutasjoner enn kaukasiere, når det gjelder lungeadenokarsinom.
Genmutasjoner letter også utbruddet av livmorhalskreft eller livmorkreft .