Clade | Biota |
---|---|
Super domene | Acytota |
Felt | Aminoacuea |
Nedre rang taksa
Se tekst
En prion er et patogen som består av et protein hvis konformasjon eller folding er unormal, og som, i motsetning til smittsomme stoffer som virus eller bakterier , eller til og med parasitter , ikke har nukleinsyre ( DNA eller RNA ) som bærer av smittsom informasjon. Begrepet "prion" hvis farskap går til Stanley Prusiner og dateres tilbake til 1982, ville enten være forkortelsen til PROteinaceous INfectious particle - "pro-in" blir omorganisert til "prion" for å forenkle uttalen - eller, ifølge andre kilder , akronymet til PRoteinaceous Infectious ONly .
Vi kan skille mellom pattedyrprioner som infiserer mennesker og forskjellige dyrearter, prioner som finnes i sopp som Saccharomyces cerevisiae (bakegjær).
Pattedyrsprioner er årsaksmidler som er ansvarlige for overførbare spongiforme encefalopatier (TSE) eller prionsykdommer. Blant de mest kjente EST-ene kan vi sitere
Alle disse sykdommene er preget av degenerasjon av sentralnervesystemet ( hjerne og ryggmarg ) knyttet til forplantning eller multiplikasjon av prioner i den infiserte verten .
Fra et anatomopatologisk synspunkt observerer vi således i hjernen dannelsen av vakuoler (gir et svampete utseende til hjernen, derav navnet spongiform i EST), død av nevroner , gliose (multiplikasjon av astrocytter og mikroglia ) og akkumulering av et vertsprotein, PrP C (forkortelse for cellulært prionprotein, normal isoform), under en unormal (eller feilfoldet) konformasjon, kalt PrP Sc (forkortelse for scrapie prion-protein ).
Atypiske prioner, tilsynelatende også patogene, men sannsynligvis sporadiske, ble også observert under BSE-utbruddet i 2011 i Europa, Japan, USA og Canada.
Det patologiske prionet eller PrP Sc- proteinet er en spesiell form for det normale PrP C- proteinet som er tilstede i naturlig tilstand og er involvert i normal funksjon av cellen, spesielt på nivået av Raft-mikrodomene til plasmamembranen . Funksjonene til PrP C er ennå ikke helt forstått, men virker essensielle. Faktisk PrP- C -protein var til stede før pattedyrarts , noe som betyr at alle pattedyr (og dermed mennesker) er utsatt for å utvikle prionsykdommer. PrP C- proteinet er involvert i utviklingen av nervesystemet i embryoet . Hos voksne uttrykkes det hovedsakelig i hjernen og ryggmargen ( nevroner og glia ). Det er involvert i prosessene med differensiering og vedheft av celler til hverandre. Det ville også ha en antioksidant beskyttende rolle og overfor programmert celledød eller apoptose . Dette proteinet vil også ha en rolle i brettingen av andre proteiner.
I følge teamet til D r Scott (desember 2006), det normale proteinet, studert hos rotter, viser spesielle akkumuleringer i bukspyttkjertelceller som er spesialisert i produksjon av insulin , og rotter disponert for diabetes har tre ganger flere insulinproduserende celler med klumper av PrP C- proteiner . Nivået av PrP C i bukspyttkjertelen til en normal rotte endres dramatisk innen en til tre dager etter at høye konsentrasjoner av sukker er gitt i blodet. PrP C- proteinet kan være involvert i type 1 eller juvenil diabetes, sykdommer preget av et angrep av immunsystemet til insulinproduserende celler (i bukspyttkjertelen).
Den patologiske prionen er et forskjellig brettet PrP C- protein , betegnet PrP Sc . PrP Sc er et resultat av en forandring i den tredimensjonale struktur av PrP C . Det forårsaker prionsykdommer ( gal ku sykdom , eller bovin spongiform encefalopati, Creutzfeldt-Jakobs sykdom , sau scrapie , kronisk sløsesykdom eller kronisk sløsende sykdom i cervids). Under infeksjon trenger prionmidlet, det patogene middel som er ansvarlig for infeksjonen, inn i nevronet, hvor det av grunner og av en mekanisme som fremdeles er dårlig forstått, multipliserer ved å brette ut / brette PrP C- proteinene til PrP Sc- proteiner. , En form som er ikke lenger nedbrytes ved proteolyse og som ved akkumulering i cellen ender med å drepe den og danne avleiringer av avleiringer i hjernen .
I alle disse sykdommene kunne ingen nukleinsyre (DNA / RNA) spesifikt assosieres med smittsomhet, slik som PrP Sc- proteinet . Dette er referert til som et ukonvensjonelt overførbart middel (NCTA).
Prionsykdommer overføres fra person til person og til en viss grad fra art til art.
To atypiske former for patogene prioner kalt BSE-H og lav-type BSE-L , med symptomer som ligner på laboratoriedyr som BSE, men som er forskjellige fra de som forårsaker BSE, sannsynligvis sporadiske, har nylig blitt oppdaget. Deres storfeopprinnelse bekrefter at BSE-agenten i seg selv kan være en mutert storfe.
Minst en patogen prion (den som forårsaker kronisk bortkastet sykdom i livmorhalsene) påvirker fritt streifende dyreliv og sirkulerer i miljøet, i Nord-Amerika og nylig i Nord-Europa.
Vi prøver fortsatt å bedre forstå forekomsten av denne prionen og "økologien" og de av andre patogene prioner (fra storfe- og sauegårder) og måten de sirkulerer i miljøet der vi vet at de er "de kan vedvare i mer enn 15 år, spesielt i jord der den forblir smittsom.
Med forbedring av følsomhetsterskelene til analyseverktøyene begynte evalueringen av miljøbelastningene av prioner i jord og vann å bli tydeligere på 2000-tallet. TA Nichols & al. dermed lette og oppdaget i 2009 PrPCWD i vann som ble prøvetatt i et endemisk område av CWD under snøsmeltingen. Testene ( bioanalysetype ) indikerte nivåer av PrPCWD under terskelverdiene som betraktes som smittsomme, men bekreftet den lave støytilstedeværelsen ( "veldig lave konsentrasjoner" ) av PrPCWD i miljøet, vedvarende og akkumulering av prioner i miljøet. Miljøet, for eksempel løfte spørsmålet om mulig akkumulering i sedimentet eller mulig biokonsentrasjon av filtermatende vannorganismer (ferskvannsskjell, ferskvannssvamper, hvirvelløse larver osv.).
I 2014 ble Rasmussen & als. lurer på om planter kan bidra til å spre prionsykdommer; etter å ha utsatt intakte hveteplanter for smittsomme prioner (PrPTSE) i 24 timer i tre gjentatte studier med PrPTSE, ble prionen funnet bundet til røttene, men kunne ikke påvises i stilken eller bladene ved bruk av metodene. Forfatterne konkluderte med at når det gjelder hvete, blir prioner transportert fra røtter til stengler, de bæres på nivåer under terskelene som kan påvises av Western blot og IDEXX eller Bio-Rad diagnostiske sett.
På den annen side ble en studie utført i USA (hvor et stort antall livmorhalser som bærer eller potensielt bærer patogene prioner ble drept og begravet, for å bekjempe spredning av CWD, eller "kronisk kakeksi"), utført av senteret helsevitenskap fra University of Texas ( Houston ) viste faktisk i 2015 at planter også er vektorer av prioner, og potensielt på to måter:
Prionsykdommer forårsaker degenerasjon av sentralnervesystemet, som alltid er dødelig:
I mars 1996 dukket det opp en klinisk form hos unge forsøkspersoner (<30 år), kalt en ny variant av Creutzfeld-Jakobs sykdom , hvis tilknytning til BSE senere ble bevist. Overføring antas å skyldes inntak av storfekjøtt forurenset med BSE. Den prion er også årsaken til andre menneskelige sykdommer: Kuru nå forsvunnet (påvirker boret stammer New Guinea som hadde den kulturelle spesielle ved å spise hjernen til døde i begravelsen ritualer kannibaler, og det var en st menneskelige spongiform encefalopati med demonstrert overførbarhet til aper ), Gertsmann-Sträussler-Scheinker sykdom og dødelig familiær søvnløshet .
Det er andre nevrologiske sykdommer med akkumuleringer av unormale proteiner, som Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom . Ansvar for et prion er imidlertid ikke demonstrert i disse tilfellene, selv om det kan eksistere samtidig.
De tilgjengelige dataene kommer fra transgeneseeksperimenter på mus / hamstere der genet for PrP C- proteinet er fjernet og som derfor ikke lenger har dette proteinet, eller hvis produksjon av PrP C- protein kan stoppes etter eget ønske . Dette arbeidet belyser gradvis funksjonene til proteinet. Noen mus som mangler protein ved knock-out av prnp- genet som koder for dette proteinet, er levedyktige og fruktbare, uten noen tilsynelatende fenotype . Andre utvikler massiv neuronal død i lillehjernen . Denne døden skyldes et annet protein, parallelt med det sunne proteinet PrP C , kalt Doppel (Dpl).
De er mer eksperimentelle modeller enn reelle prioner, siden begrepet "infeksjon" mangler i disse tilfellene. Gjær "PrP C " danner ikke prionproteiner som hos dyr, men er egentlig proteiner (ofte varmesjokkproteiner) som etterligner deres oppførsel: under visse stressende forhold endrer de konformasjonen og akkumuleres, og forstyrrer gjærens cellulære funksjon.
Når det nødvendige maskineriet og komponentene (RNA-polymerase, ribosom , etc.) er til stede, er det mulig å lage proteiner fra DNA i henhold til programmet det inneholder. Imidlertid, med identisk sammensetning, kan et protein ha mer enn en måte å brette seg på , det vil si forskjellige konformasjoner.
Det unormale prionproteinet har vist seg å fremme en unormal type folding. Den gode eller dårlige måten et protein brettes på, avhenger imidlertid av dets funksjonalitet.
Verdens kraftigste datamaskin (i 2004 ), Blue gen , fikk i oppdrag av Lawrence Livermore National Laboratory å systematisk studere, ved simulering, proteinfolding i nærvær og fravær av prioner.
Gjæren øl kan være en interessant eksperimentell modell: noen av proteinene har egenskaper av "form av smitte" som fremkalle de av prioner , selv om assimilasjon til tidligere er diskutert.
Diagnosen av en prionsykdom stilles på prøver av nevrologisk vev oppnådd post mortem. Hos dyr, sauer eller kyr er den rutinemessige teknikken basert på påvisning av det patologiske prionproteinet ved immunologisk teknikk (ELISA og / eller Western-Blot). Biokjemiske teknikker foretrekkes fremfor immunhistokjemiske teknikker fordi de gjør det mulig å utføre serieanalyser på tusenvis av dyr. De utføres i avdelings veterinærlaboratorier. For gale kyr blir ethvert positivt resultat bekreftet i ANSES referanselaboratorium for gal kyr (tidligere AFSSA) i Lyon. Hos mennesker brukes tre typer teknikker for å diagnostisere prionsykdom:
De to første teknikkene utføres vanligvis i Frankrike i tolv anatomocytopatologiavdelinger som er medlemmer av et nettverk med fokus på menneskelige prionsykdommer; i Frankrike utføres biokjemiske teknikker bare i to sykehuslaboratorier utstyrt med P3-installasjoner kun dedikert til ikke-konvensjonelle smittbare stoffer (Groupement hospitalier Est, HCL, Lyon og La Pitié-Salpétrière, APHP, Paris).
Mye sjeldnere kan prion oppdages fra hjernevev oppnådd ved biopsi. Denne gesten skal bare reserveres i tilfeller der en herdbar alternativ diagnose (viral encefalitt, etc.) er nevnt. Til slutt, når det mistenkes en Mad Cow-relatert Creutzfeldt-Jakobs sykdom (v-CJD), kan det patologiske prionproteinet testes for mandelvev oppnådd ved tonsillektomi. Denne invasive prosedyren skal bare utføres med solide argumenter for mistanke om v-CJD.
Dessverre, for øyeblikket, på grunn av mangel på følsomhet, blir søket etter prioner ikke gjort i konvensjonelle biologiske væsker (urin, blod eller cerebrospinalvæske). Ved å øke følsomheten (deteksjon av et lavt antall partikler) håper man å kunne stille en diagnose i fremtiden ved en enkel blodprøve på et levende subjekt.
Den er basert på:
En vaksine er vanskelig å finne på grunn av tilstedeværelsen av det normale proteinet i kroppen. Sveitsiske forskere har derfor modifisert gener fra mus slik at deres B-lymfocytter produserer antistoffer som vil være i stand til å skille en PrP Sc fra en normal PrP C. Til dags dato er det imidlertid ingen vaksine eller serum som har vist effekt.
De viktigste hindringene for effektiv behandling er at dette er sykdommer i hjernen , atskilt fra blodbanen ved en blod-hjerne-barriere som forhindrer passering av de fleste molekyler, og at immunforsvaret ikke gjenkjenner denne typen.
Fremskritt innen datamodellering har gjort det mulig for forskere å identifisere forbindelser som kan tjene som en behandling for prionsykdommer. For eksempel har forskere oppdaget et kaperonprotein som er i stand til å binde seg til PrP C- proteinet og stabilisere denne konformasjonen, noe som reduserer mengden av skadelig cytosolisk prionprotein (PrP Sc ).
Prion er et fast protein (ganske lite i størrelse: 30 kD a), hovedsakelig ødelagt av høye temperaturer (autoklav ved 134 ° C i 18 minutter) ved et trykk på 3 bar. Det er derfor det er viktig å overholde 134 ° C i 18 minutter. Det finnes også kjemiske metoder som fersk fortynnet blekemiddel ved 6 ° klorometrisk og brus brukt ved romtemperatur i 1 time eller produkter som oppfyller standardprionprotokollen (se ANSM-nettstedet). Uten metabolisme , er det neppe sårbart for bestrålingene som vanligvis brukes til sterilisasjonsformål. Ingen av disse metodene gir imidlertid en absolutt garanti; maksimal effektivitet oppnås ved å kombinere kjemisk behandling med varmebehandling. Avfall inaktivert med disse metodene må deretter forbrennes i et godkjent senter.
I 2004 arkiverte Institute of Human Genetics (IGH), i Montpellier, et patent for deres oppdagelse av nedbrytning ved kombinert virkning av kobber og et oksidasjonsmiddel som hydrogenperoksid .
Forskning på prion har vært gjenstand for to Nobelpriser i fysiologi eller medisin :