NPC1

NPC1
Illustrasjonsbilde av varen NPC1
Representasjon av et NPC1-protein ( PDB  3GKH )
Hovedtrekkene
Godkjent navn Niemann-Pick sykdom, type C1
Homo sapiens
Locus 18 q 11.2
Molekylær vekt 142 167  Da
Antall rester 1 278  aminosyrer
Koblinger tilgjengelig fra GeneCards og HUGO .
Kom inn 4864
HUGO 7897
OMIM 607623
UniProt O15118
RefSeq ( mRNA ) NM_000271.4
RefSeq ( protein ) NP_000262.2
Sammen ENSG00000141458
FBD 3GKH , 3GKI , 3GKJ , 5F18 , 5F1B , 5HNS

GENATLAS • Genetests • GoPubmed • HCOP • H-InvDB • Treefam • Vega

NPC1- proteinet er kodet hos mennesker av NPC1- genet som ligger på kromosom 18 .

Funksjon

En mutasjon av dette genet forårsaker Niemann-Pick type C sykdom , en sjelden lidelse i neurovisceral lipidlagring på grunn av tapet av funksjonaliteten til NPC1-proteinet eller NPC2-proteinet som overføres på en autosomal recessiv måte . Intracellulær lipidtransport blir avbrutt, noe som fører til akkumulering av kolesterol og sfingolipider i endosomer og lysosomer . Cirka 95% av pasientene med denne sykdommen har en mutasjon i NPC1- genet .

Dette genet antas å kode et integrert membranprotein hvis sekvens er kompatibel med funksjonen av å transportere kolesterol utover lysosomet.

Fysiologiske implikasjoner

Fedme

Sterke sammenhenger mellom mutasjoner i NPC1- genet og fedme er vist. En genomomfattende studie identifiserte mutasjoner i dette genet som en risikofaktor, mens tidligere studier hadde vist at dette genet spiller en rolle i å kontrollere appetitten hos mus.

Det humane immunsviktviruset

Kolesterolmetabolisme spiller en viktig rolle i flere stadier av HIV -1- infeksjonssyklusen . HIV-1-fusjon, inngang, montering og spiring finner sted ved kolesterolrike membranregioner kalt lipidflåter . Nef- proteinet har vist seg å indusere ekspresjon av flere gener som er involvert i produksjon og homeostase av kolesterol. Den intracellulære transporten av kolesterol kontrollert av NPC1-proteinet er nødvendig for effektiv produksjon av HIV-1- virioner .

Ebolavirus og andre filovirus

Den NPC1 protein også synes å være avgjørende for oppføring av Ebola-viruset og Marburg-viruset inn i vertscellen . Flere uavhengige studier har vist at disse virusene kommer inn i humane celler etter binding til NPC1-proteinet. NPC1-proteinet ser ut til å være viktig for filovirus å komme inn i humane celler ved å binde seg direkte til GP- glykoproteinet i deres virale konvolutt , og blokkerer denne interaksjonen og blokkerer virusets penetrasjon i cellen. En påfølgende studie bekreftet dette resultatet og fastslår også at det andre lysosomale domenet til NPC1-proteinet er involvert i bindingen av dette proteinet til det virale glykoproteinet.

Merknader og referanser

  1. (i) Hyock Joo Kwon, Lina Abi-Mosleh, Michael L. Wang, Johann Deisenhofer, Joseph L. Goldstein, Michael S. Brown og Rodney E. Infante , "  Oppbygging av N-terminal Domain of NPC1 avslører Tydelig Underdomener for Binding og overføring av kolesterol  ” , Cell , vol.  137, n o  7, 26. juni 2009, s.  1213-1224 ( PMID  19563754 , PMCID  2739658 , DOI  10.1016 / j.cell.2009.03.049 , les online )
  2. Verdiene for massen og antall rester som er angitt her, er verdiene til proteinforløperen som er resultatet av translasjonen av genet , før posttranslasjonelle modifikasjoner , og kan avvike betydelig fra de tilsvarende verdiene for funksjonelt protein .
  3. (i) ED Cârstea, Polymeropoulos MH, CC Parker, SD Detera-Wadleigh, RR O'Neill, MC Patterson, E. Goldin, H. Xiao, RE Straub og Vanier MT , "  Linkage av Niemann-Picks sykdom type C til menneskelig kromosom 18  ” , Proceedings of the National Academy of Sciences i De forente stater , vol.  90, n o  5, 1 st mars 1993, s.  2002-2004 ( PMID  8446622 , PMCID  46008 , DOI  10,1073 / pnas.90.5.2002 , lese på nettet )
  4. (i) Eugene D. Cârstea Jill A. Morris, Katherine G. Coleman, Stacie K. Loftus, Dana Zhang, Christiano Cummings, Jessie Gu, Melissa A. Rosenfeld, William J. Pavan, David B. Krizman, James Nagle, Mihail H. Polymeropoulos, Stephen L. Sturley, Yiannis A. Ioannou, Maureen E. Higgins, Marcella Comly, Adele Cooney, Anthony Brown, Christine R. Kaneski, E. Joan Blanchette-Mackie, Nancy K. Dwyer, Edward B. Neufeld , Ta-Yuan Chang, Laura Liscum, Jerome F. Strauss III, Kousaku Ohno, Marsha Zeigler, Rivka Carmi, Jacob Sokol, David Markie, Raymond R. O'Neill, OP van Diggelen, Milan Elleder, Marc C. Patterson, Roscoe O. Brady, Marie T. Vanier, Peter G. Pentchev og Danilo A. Tagle , “  Niemann-Pick C1 Disease Gene: Homology to Mediators of Cholesterol Homeostasis  ” , Science , vol.  277, n o  5323, 11. juli 1997, s.  228-231 ( PMID  9211849 , DOI  10.1126 / science.277.5323.228 , les online )
  6. (in) Yuyang Tang Ibid Carneiro Leao, Ebony Coleman, Robin Broughton Shepard og James EK Hildreth , "  Deficiency of Niemann-Pick type C-1 Protein Impairs Release of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Gag and Results in Accumulation in Late Endosomal / Lysosomal Compartments  ” , Journal of Virology , vol.  83, nr .  16, august 2009, s.  7982-7995 ( PMID  19474101 , PMCID  2715784 , DOI  10.1128 / JVI.00259-09 , les online )
  7. (in) Ebony M Coleman, Tiffany N Walker og James EK Hildreth , "  Tap av Niemann Pick type C proteiner 1 og 2 forbedrer sterkt HIV-smittsomhet og er assosiert med akkumulering av HIV Gag og kolesterol i sene endosomer / lysosomer  " , Virology Journal , vol.  9, 24. januar 2012, s.  31 ( PMID  22273177 , PMCID  3299633 , DOI  10.1186 / 1743-422X-9-31 , les online )
  8. (i) Jan E. Carette, Matthijs Raaben, Anthony C. Wong, Andrew S. Herbert Gregor Obernosterer, Nirupama Mulherkar, Ana I. Kuehne, Philip J. Kranzusch, April Griffin, Gordon Ruthel Paola Dal Cin John M. Dye, Sean P. Whelan, Kartik Chandran og Thijn R. Brummelkamp , “  Ebola virus entry needs the cholesterol transporter Niemann - Pick C1  ” , Nature , vol.  477, n o  7364, 15. september 2011, s.  340-343 ( PMID  21866103 , PMCID  3175325 , DOI  10.1038 / nature10348 , les online )
  9. (i) Marceline Côté, John Misasi, Tao Ren, Anna Bruchez, Kyungae Lee, Claire Marie Filone Lisa Hensley, Qi Li, Daniel Ory, Kartik Chandran og James Cunningham , "  Små molekylhemmere avslører Niemann-Pick C1 er essensielt for Ebola-virusinfeksjon  ” , Nature , vol.  477, n o  7364, 15. september 2011, s.  344-348 ( PMID  21866101 , PMCID  3230319 , DOI  10.1038 / nature10380 , les online )
  10. (in) Emily Miller Happy Gregor Obernosterer, Matthijs Raaben, Andrew S. Herbert S. Maika Deffieu, Anuja Krishnan, Esther Ndungo, G. Rohini Sandesara, Jan E. Carette, Ana I. Kuehne Gordon Ruthe, Suzanne R Pfeffer, John M. Dye, Sean P. Whelan, Thijn R. Brummelkamp og Kartik Chandran , “  Ebola virus entry krever vertsprogrammert anerkjennelse av en intracellulær reseptor  ” , The EMBO Journal , vol.  31, n o  8, 18. april 2012, s.  1947-1960 ( PMID  22395071 , PMCID  3343336 , DOI  10.1038 / emboj.2012.53 , les online )