De onkogener (de greske onkos , noe som betyr masse, masse, eller svulst og genos betyr generasjon, fødsel, opphav) er en klasse av gener hvis ekspresjon fremmer den begynnende kreft . Dette er gener som styrer syntesen av onkoproteiner , proteiner som stimulerer celledeling eller hemmer programmert celledød ( apoptose ), som utløser forstyrrelse av spredning av celler .
Uttrykket onkogen kan også betegne virus som forårsaker kreft. Vi snakker om onkovirus .
Kroppen vår består av ca 10 14 celler fordelt på mer enn 200 forskjellige celletyper som utgjør vev (blodceller, nerveceller, kimceller osv.). Cellulær spredning i disse vevene er strengt kontrollert i løpet av vår levetid; noen celler ( nevroner ) trenger ikke konstant fornyelse, andre formerer seg stadig (blod eller hudceller). Denne normale cellemultiplikasjonen styres gjennom en permanent balanse mellom aktiverende faktorer (stimulatorer for celledeling) og inhiberende faktorer (bremser på celledeling). Enhver endring av denne balansen, eller cellulær homeostase, kan tippe skalaene enten på den inhiberende siden, i hvilket tilfelle cellen dør og forsvinner, eller på aktivatorsiden og cellen deler seg ukontrollert og kan gi kreft .
Skjematisk kan vi lage en analogi mellom en bil og en celle . Når systemene som styrer gasspedalen og bremsene i bilen er i god stand, vil den derfor kunne ha en perfekt kontrollert marsjfart. En bil der gasspedalen er aktivert permanent eller ellers har totalt fravær av brems, blir derfor lansert i et gal løp som ikke lenger kan stoppes bortsett fra ved en katastrofe! I kreftceller skjer det nøyaktig på samme måte.
Det er tre brede kategorier av gener assosiert med kreftpatologier: onkogener (denne artikkelen), tumorundertrykkelsesgener og DNA- reparasjonsgener .
De proto-onkogener er positive regulatorer av celleproliferasjon (de "akseleratorer"). De blir hyperaktive og deres modifikasjon (i onkogen) er dominerende fordi det er nok at en av de to allelene blir mutert. Foreløpig er mer enn 100 protoonkogener identifisert. Blant de mest kjente er Ha-ras-, myc- og abl- genene .
Den andre kategorien omfatter tumorundertrykkelsesgener som er negative regulatorer for celleproliferasjon ("bremsene") med spesielt p53-proteinet. Dens inaktivering er den hyppigste initieringen av karsinogenese, det er en mutasjon av recessiv type. Inaktivering av et anti-onkogen eller aktivering av et protoonkogen har lignende effekter på celleproliferasjon og forekomsten av genetiske abnormiteter.
Det er også reparasjonsgener som er i stand til å oppdage og reparere DNA-skader som har endret onkogener eller tumorundertrykkende gener. Disse reparasjonssystemene er også inaktivert i kreftceller.
Kreft er genetiske patologier, det vil si at de stammer fra en kvantitativ og / eller kvalitativ modifisering av genene beskrevet ovenfor. Siden dette er somatiske genetiske endringer som bare er tilstede i sykt vev, er de fleste kreftformer derfor ikke arvelige. Den kreft familien (10% av humane kreftformer) er forbundet med en konstitusjonell forandring (eller bakterie) av et gen. Denne endringen er derfor til stede i alle cellene i kroppen vår, inkludert kjønnsceller, den kan derfor overføres til avkommet.
Celletransformasjon tilsvarer passering av en normal eukaryot celle til en krefttilstand. Ikke forveksles med bakteriell transformasjon som er et helt annet fenomen.
Begrepene c-onc og v-onc var de første som ble brukt. V-onc (viralt onkogen) tilsvarer en DNA-sekvens (generelt et gen) båret av et transformerende retrovirus (RNA-virus). Denne v-onc-sekvensen er ansvarlig for kreftkreftens kraft i retrovirus . Da D. Stehelin og samarbeidspartnere i 1976 viste at disse v-onc-sekvensene tilsvarer cellulære gener som viruset har modifisert og innlemmet i genomet sitt, ble disse mobilgenene kalt c-onc (cellulær onkogen eller protoonkogen). Disse retrovirusene er spesifikke for dyr (mus, kylling eller lignende). Ingen retrovirus assosiert med en v-onc-sekvens er påvist i en human tumor. Analysen av disse retrovirusene gjorde det mulig å isolere mange v-onc og derfor å identifisere deres c-onc celleekvivalenter. Deretter avslørte den mer detaljerte genetiske analysen av humane svulster følgende fakta:
Generelt anses det at det er tre hovedtyper av genetiske modifikasjoner som kan endre et protoonkogen: genmutasjoner , translokasjoner og amplifikasjoner. I alle tilfeller oppnås et hyperaktivt produkt som stimulerer celledeling slik at det unnslipper normal regulering.
Det første virale onkogenet, kyllingesarkomvirus v-SRC-genet oppdaget av Rous i 1911, ble klonet i 1975. Studien av virale onkogener (v-onc) har gjort det mulig å karakterisere deres normale cellulære ekvivalenter, protooncogenene (c - onc).
| Etternavn | Kreft (*) | Type endring (**) |
|---|---|---|
| HRAS / KRAS og NRAS | Nesten alle kreftformer | Punktmutasjoner ved kodon 12 og 13 |
| Her2 (ErbB2 eller neu) | Brystkreft (30%) | Amplifisering av genet |
| Hdm2 | Sarkomer | Amplifisering av genet |
| N-Myc | Nevroblastomer (20%) | Amplifisering av genet |
| TAL1 | T-celle leukemi (30% av ALL-T) | Genomordning |
| Fli-1 | Ewings sarkom (80%) | Kromosomal translokasjon |
| MLL | Leukemi av forskjellig opprinnelse | Kromosomal translokasjon |
| CCND1 (syklin D1) | Brystkreft (15%), Hode og nakke (30%) | Amplifisering av genet |
| RET | Medullær skjoldbruskkjertelkreft (35%) | Kromosomal translokasjon |
| PML | Akutt promyelocytisk leukemi | Kromosomal translokasjon |
| Betakatenin | Tykktarmskreft | Punktmutasjoner |
| Abl | Kronisk myeloid leukemi (95%) | Kromosomal translokasjon |
| c-myc | Nesten alle kreftformer | Kromosomal translokasjon, genamplifisering |
(*) bare de hyppigste kreftformene er indikert (**) bare de hyppigste endringene er indikert
cellulære onkogener som c-fos, c-src, c-jun (og andre) hvis tilknytning til kreft hos mennesker ikke er formelt bevist, er ikke inkludert i denne listen. Mange onkogener og tumorundertrykkende gener isolert fra dyr er ikke assosiert med kreftpatologier hos mennesker.
Onkogener er privilegerte mål for utvikling av nye kreftmolekyler. Ettersom onkogener har en aktiverende effekt på celleproliferasjon, virker det logisk å tenke at inhiberingen deres kan ha en antikrefteffekt. På den annen side, siden mange onkogener er forskjellige fra protoonkogenene til normale celler (muterte former, fusjonsproteiner), kan det antas at bare tumorceller vil bli målrettet av disse nye molekylene. Blant de tusenvis av molekyler som er utviklet av forskningslaboratorier og farmasøytisk industri, brukes for tiden bare en håndfull systematisk i kreftterapi.
Det mest fremtredende eksemplet på denne terapeutiske strategien har vært utviklingen av STI571 ( imatinib , eller Glivec), et molekyl som spesifikt hemmer Bcr-Abl-onkogenet, som finnes i nesten 100% av kronisk myeloid leukemi . Deretter ble det oppdaget at dette molekylet også har veldig effektiv terapeutisk aktivitet mot visse kreftformer i fordøyelseskanalen kalt gastrointestinal stromaltumor , som har vært veldig motstandsdyktig mot annen terapi til nå. I dette tilfellet er målrettet onkogen c-kit .
To stoffer, arsen og retinsyre , spesielt rettet mot onkogenet av akutt promyelocytisk leukemi , har en terapeutisk effekt hos pasienter med denne typen leukemi.