| Sulbutiamin | |
| Identifikasjon | |
|---|---|
| IUPAC-navn | bis- (isobutyryloxy-2ethyl) -1 (n - ((amino-4metyl-2pyrimidynil) -5methyl) formamido) -2propen-1yl disulfide |
| N o CAS | |
| N o ECHA | 100.019.944 |
| N o EC | 221-937-3 |
| ATC-kode | A11 |
| SMIL |
CC1 = NC = C (C (= N1) N) CN (C = O) C (= C (CCOC (= O) C (C) C) SSC (= C (C) N (CC2 = CN = C ( N = C2N) C) C = O) CCOC (= O) C (C) C) C , |
| InChI |
InChI: InChI = 1 / C32H46N8O6S2 / c1-19 (2) 31 (43) 45-11-9-27 (21 (5) 39 (17-41) 15-25-13-35-23 (7) 37-29 (25) 33) 47-48-28 (10-12-46-32 (44) 20 (3) 4) 22 (6) 40 (18-42) 16-26-14-36-24 ( 8) 38-30 (26) 34 / h13-14,17-20H, 9-12,15-16H2,1-8H3, (H2,33,35,37) (H2,34,36,38) / f / h33-34H2 |
| Kjemiske egenskaper | |
| Brute formel |
C 32 H 46 N 8 O 6 S 2 [Isomerer] |
| Molarmasse | 702,888 ± 0,042 g / mol C 54,68%, H 6,6%, N 15,94%, O 13,66%, S 9,12%, |
| Farmakokinetiske data | |
| Halveringstid for eliminering. | 5 timer |
| Ekskresjon | |
| Terapeutiske hensyn | |
| Administrasjonsvei | muntlig |
| Enheter av SI og STP med mindre annet er oppgitt. | |
Den sulbutiamine er et molekyl som er avledet fra Vitamin B1 (tiamin).
Det brukes som et ikke-amfetamin psykostimulerende middel, spesielt i tilfeller av hukommelsessvikt og asteni . Sulbutiamine markedsføres av Servier under merket Arcalion.
Sulbutiamin ble oppdaget under søket etter tiaminderivater (vitamin B1) som ble utført etter syntese i 1936. Målet med denne forskningen var å finne molekyler som ligner på tiamin med mer effektive farmakokinetiske egenskaper enn det -dette. I 1951 var det første derivatet som ble oppdaget allithiamin , deretter ble flere andre derivater oppdaget, inkludert sulbutiamin.
To hovedveier for syntese angående sulbutiamin er utviklet.
Den første syntesen av sulbutiamin ble utført i 1965 av Taisho Pharmaceutical Co. LTD ifølge mange vitenskapelige artikler. Målet med Taisho Parmaceutical Co.-laboratoriet var å behandle nevrologiske lidelser forårsaket av beriberi . For det var det nødvendig å finne et molekyl, svært lipofilt, som var mer i stand til å diffundere gjennom plasmaet som finnes i menneskekroppen enn tiamin og som har de samme egenskapene som dette: det var sulbutiamin.
I følge andre kilder ble syntesen laget på 1970-tallet, men har ingen presis dato; den eldste referansen i denne syntesen er imidlertid datert 1973.
I dag fokuserer forskning på sulbutiamin hovedsakelig på hjernen, spesielt på hukommelse og asteni. Det er nylig utført tester for å studere effekten av det aktive prinsippet på pasienter med Alzheimers sykdom (i tidlige stadier) og resultatene er avgjørende.
Det er forskjellige metoder for å oppnå sulbutiamin:
Tiamin (vitamin B1), hovedbestanddelen av det aktive prinsippet, er veldig til stede i dietten. Det finnes spesielt i frokostblandinger, men også i kjøtt. Tiamin ble for eksempel oppdaget i 1926 i skallet av brun riskli, som deretter ble brukt til å behandle beriberi . I dag er det fortsatt mulig å trekke det ut på denne måten, selv om metodene har utviklet seg. Inkludert bruk av høyytelses væskekromatografi (HPLC) på rismel i vandig løsning.
Tiaminet utvinnes deretter under tilsyn av et spektrofluorimeter . Eksitasjons- og utslippsbølgelengdene er henholdsvis 375 og 435 nm . I kraft av denne ekstraksjonen kan det oppnås et teoretisk utbytte av tiamin på 94-101%. Tiaminet blir deretter oksidert for å danne sulbutiamin. Siden sulbutiaminmolekylet fremdeles er under patent, er oksidanten ukjent.
Biologisk syntese gjøres fra to molekyler av tiamin; sistnevnte gjennomgår en oksidasjon som er ansvarlig for åpningen av tiazolringen . Det vil opprettes et bånd mellom de to svovel ( disulfidbroen ). Denne oksidasjonen utføres av enzymer som er tilstede i kroppen. Selve tiaminet syntetiseres av sopp, planter og bakterier. Dens pyrimidin- og tiazolgrupper syntetiseres hver for seg og kombineres deretter under påvirkning av et enzym, tiaminfosfatsyntase , til et tiaminmonofosfat (TMP). I de fleste bakterier, hydrolyse av TMP med en diphosphokinase utføres gi hiamine pyrofosfat (TPP), som er den aktive formen av tiamin.
Imidlertid gir noen bakterier også TPP, men med ADP ved hydrolyse med kinase .
Denne biosyntesen er regulert av riboregulatoriske systemer kalt riboswitches . Dette er utranslaterte RNAer som binder direkte med en ligand som TPP. Deretter vil det aktive tiaminet tjene som et koenzym for viktige metabolske veier som Krebs-syklusen og pentose-fosfatveien .
Denne metoden består også i fullstendig kjemisk syntetisering av sulbutiamin, og derfor tiamin. I dag er det mange mulige synteser, mange er raske, men noen ganger med lave avkastninger.
En første syntese ble utført i 1936, i flere relativt enkle trinn. Den består i å syntetisere tiamin via to mellomprodukter, et pyrimidinderivat og et tiazolderivat, selv syntetisert separat.
Syntesen av pyrimidinderivat starter med den nukleofile tilsetningen 1-4 av etanolen på etylakrylatet som danner etyletoksypropionatet ( 1 ). Sistnevnte deprotoneres av natriumetanolat (EtONa), en sterk base, på alfa-karbon for å danne et karbanion ( 2 ). Denne karbanionen ( nukleofil ) vil angripe karbonelektrofilen av etylmetanoat for å danne forbindelse ( 3 ).
Denne forbindelsen ( 3 ) vil gjennomgå en nukleofil tilsetning av acetamid for å danne et første pyrimidinderivat ( 4 ). Klorering med tionylklorid (SOCh 2 ) gir deretter forbindelse ( 5 ).
De sistnevnte reagerer med natriumamid (NaNH 2 ) ved hjelp av syre-base-reaksjon for å gi forbindelse ( 6 ). En endelig nukleofil substitusjon av forbindelse ( 6 ) med hydrogenbromid (HBr) gir forbindelse ( 7 ) som er en pyrimid del av tiamin.
Sistnevnte reageres med sulfurol , et separat syntetisert tiazolderivat , for til slutt å danne tiamin. Sulfurol kan spesielt oppnås ved Hantzsch-syntese som består i å kondensere en alfa- halogenert karbonylforbindelse med et tioamid .
Å skaffe tiamin vil til slutt tillate syntesen av sulbutiamin ved oksidasjon.
Sulbutiamin krysser den blod-cephalic barrieren og virker derfor i hjernen. Dens absorpsjon er rask og påvirkes ikke av tiamintransportører og dens mulige hemmere. Det induserer også en økning i TTP og fritt tiamin i hjernen.
Virkningsmekanismen viser seg å være en kompleks prosess fordi molekylet spiller en rolle i de dopaminerge, serotonerge, kolinerge og noradrenerge systemene på samme tid, det øker også cerebral karbohydratmetabolisme.
Handlingen er rettet mot hippocampus, prefrontal cortex og cingulate gyrus.
Effektene av sulbutiamin formidles av TTP. Dette molekylet spiller en rolle i aktiveringen av anioniske kanaler, spesielt kloridkanalene. Det deltar også i fosforylering av proteiner.
Denne forbindelsen modulerer kolinerg aktivitet ved å modifisere konsentrasjonen av acetylkolin i hippocampus og ved å øke antall muskarinreseptorer, dette gjør det mulig å forbedre dannelsen av langtidshukommelse og episodisk hukommelse. Molekylet forbedrer eksitatorisk synaptisk overføring som formidles av dopamin og øker interaksjoner med dopamin D1-reseptorer.
Sulbutiamin letter også overføring av glutamat som er nødvendig for aktivering av NMDA- og AMPA-reseptorene. Dette endrer imidlertid ikke tettheten til disse reseptorene, og det induserer til og med en reduksjon i bindingsstedene med kainatreseptorene. Deretter fremmer dette etableringen av langsiktig potensering som deretter vil bli brukt i visse typer hukommelse. Dette glutamatergiske systemet vil også forbedre minnekoding, læring og korttidsminne, spesielt for gjenkjenning av objekter.
I en studie utført på iskemi ble den nevrobeskyttende rollen til sulbutiamin oppdaget. Under injeksjonen av sulbutiamin er det et vedlikehold av aktiviteten til JNK1 (også kalt MAPK8), cellene er derfor mindre følsomme for apoptose. Molekylet øker deretter neuronal levedyktighet og har også en rolle i neuronal membranresistens. Forbindelsen har denne nevrobeskyttende egenskapen takket være tiolgruppen (disulfidbro), som spiller en rolle i reguleringen av oksidativt stress. Tiolgruppen, glutation eller enzymet glutationperoksydase tjener til eliminering av frie radikaler som når de er i overskudd fører til fenomenet oksidativt stress. Glutationperoksidase, derimot, binder seg til selen for å transformere hydrogenperoksid (en oksiderende art) til et vannmolekyl, og enzymet regenereres deretter takket være to glutationmolekyler (GSH).
Sulbutiamin har også mindre kjente handlinger, for eksempel på retinalnivå og på nivået av det perifere nervesystemet. Molekylet demper deprivasjonen av trofiske faktorer i retinale ganglionceller (RGC-5), for dette er det en reduksjon i ekspresjonen av caspase-3 og av den apoptoseinduserende faktor AIF. Det er også en reduksjon i oksidativt stress ved å opprettholde konsentrasjonen av glutation og til og med øke den reduserte formen i RGC-5. I det perifere nervesystemet stimulerer denne tiamindimeren blodsirkulasjonen, noe som forklarer bruken for å motvirke erektil lidelser.
Brukes i tilstander av apati, depresjon, mangel på energi.
I følge en studie i 2000, “hinder den psykobehaviourale hemming under store depressive episoder (MDE) ofte saktere enn stemningsdepresjon og dens utholdenhet kan være kilden til et betydelig funksjonshemning og derfor en medvirkende faktor.
Metodikk :
Den multisenter, placebokontrollerte, randomiserte, dobbeltblinde studien evaluerte effekten av sulbutiamin (Arcalion, i en dose på 600 mg per dag) på tegn på hemming av alvorlig deprimerte pasienter behandlet med klomipramin. Varigheten var 2 måneder. Utviklingen av EDM ble overvåket ved bruk av MADRS, HAM-A og CGI. Utviklingen av depressiv hemming ble vurdert ved hjelp av den depressive bremseskalaen, de visuelle analoge skalaene til Norris og skalaene til inhabilitet av Sheehan.
Resultater :
Etter 4 ukers behandling, og mens utviklingen av EDM var sammenlignbar i de to gruppene, ble det observert en større forbedring av hemming i sulbutiamingruppen enn i placebogruppen; effekten av sulbutiamin ble manifestert i alle dimensjoner av hemming (affektiv, emosjonell, kognitiv og atferdsmessig).
Konklusjon :
Sulbutiamin kan fremskynde den psyko-atferdsmessige utvinningen av alvorlig deprimerte mennesker og dermed lette deres tilbakevending til det normale familie-, sosiale og profesjonelle liv. "