Esketamin

Esketamin
Illustrasjonsbilde av artikkelen Esketamine
flat formel av S - (-) - ketaminfri base (topp), struktur i hydroklorid (HCl ikke vist), feil bemerket S - (+) - ketamin av klinikere (nederst)
Identifikasjon
IUPAC-navn ( S ) - (-) - ketamin
N o CAS 33643-46-8
33795-24-3 ( hydroklorid )
N o ECHA 100 242 065
DrugBank DB01221
PubChem 182137
ChEBI 6121
SMIL CN [C @] (C1 = C (Cl) C = CC = C1) (CCCC2) C2 = O
PubChem , 3D-visning
InChI InChI: 3D-visning
InChI = 1S / C13H16ClNO / c1-15-13 (9-5-4-8-12 (13) 16) 10-6-2-3-7-11 (10) 14 / h2-3, 6-7.15H, 4-5.8-9H2,1H3 / t13- / m0 / s1
InChIKey:
YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N
Kjemiske egenskaper
Formel C 13 H 16 Cl N O   [isomerer]
Molarmasse 237,725 ± 0,014  g / mol
C 65,68%, H 6,78%, Cl 14,91%, N 5,89%, O 6,73%,
Krystallografi
Krystallsystem Ortorhombisk krystallsystem
Krystallklasse eller romgruppe ( N o  19) ortorombisk

Hermann-Mauguin:

Schoenflies:
Mesh-parametere a = 859,4 (6) pm
b = 1045,9 (7) pm
c = 1316,7 (4) pm
Enheter av SI og STP med mindre annet er oppgitt.

Esketamin
Identifikasjon
N o CAS 33643-46-8
N o ECHA 100 242 065
ATC-kode N01AX14
DrugBank 11823

Esketamin , markedsført blant annet under merkene Ketanest og Spravato , er et legemiddel som brukes som generell bedøvelse og mot behandlingsresistent depresjon . Esketamin brukes som nesespray eller som en intravenøs injeksjon .

Esketamin fungerer primært som en ikke-konkurransedyktig antagonist av N - metyl D- aspartat (NMDA) reseptoren. Det fungerer også til en viss grad som en dopaminreopptakshemmere, men i motsetning til ketamin, interagerer det ikke med sigma-reseptorer. Forbindelsen er i S (+) enantiomeren av ketamin -hydroklorid , som er en dissosiativ bedøvelse og lignende. Det er ikke kjent om dets antidepressive virkning er større, mindre enn eller lik det racemiske ketaminet og dets R-enantiomer, arketamin, som begge er studert for behandling av depresjon.

Esketamin ble introdusert for medisinsk bruk i 1997. I 2019 ble det godkjent for bruk med andre antidepressiva for behandling av depresjon hos voksne i USA . Kostnaden for nesespray fra 2019 vil være $ 4700 til $ 6800 for den første måneden.

Valør

Esketamine stricto sensu er S - (-) - ketamin derfor forstås som fri basen og CAS nummer 33643-46-8 mens esketamine hydroklorid korresponderer med S - (+) - ketamin -hydroklorid (det er, dvs. retningen for dreiningen av den S - enantiomer av ketamin har endret seg), og CAS-nummer 33795-24-3 . Det brukes vanligvis som den grunnleggende medisinske forbindelsen, navnet har blitt forkortet til S - (+) - ketamin av klinikere, og det er derfor veldig generelt forstått at S - (+) - ketamin er hydrokloridet av S-ketamin og tilsvarende R - (-) -marketamin eller R - (-) - ketamin tilsvarer identisk R-ketaminhydroklorid.

Medisinsk bruk

Anestesi

Esketamin er en generell bedøvelse, det brukes til indikasjoner som ligner på ketamin . Disse bruksområdene inkluderer induksjon av anestesi hos høyrisikopasienter som de med hemorragisk sjokk , anafylaktisk sjokk , septisk sjokk , alvorlig bronkospasme, alvorlig leversvikt , hjertetamponade eller konstriktiv perikarditt  ; anestesi for keisersnitt  ; bruk av flere bedøvelsesmidler i brannsituasjoner  ; og som et supplement til lokalbedøvelse med ufullstendige nerveblokker .

Depresjon

I likhet med ketamin ser esketamin ut til å være et rasktvirkende antidepressivt middel. Den mottok en gjennombruddsbetegnelse fra FDA for behandlingsresistent depresjon (DRT) i 2013 og alvorlig depresjon med selvmordstanker i 2016. Legemidlet er studert spesielt for bruk i kombinasjon med et oralt antidepressivt middel hos personer med DRT som ikke responderte. til behandling; seks kliniske fase III studier for denne indikasjonen ble utført i 2017. Den er tilgjengelig som nesespray .

I februar 2019 anbefalte et eksternt ekspertpanel at FDA godkjente nesesprayversjonen av esketamin, forutsatt at den administreres i en klinisk setting, med pasienter som skal være på stedet i minst to timer etter behandlingen. Dette kravet ble motivert av det faktum at deltakerne i legemiddelprøvene midlertidig opplevde bedøvelse, synsforstyrrelser, talevansker, forvirring, nummenhet og svimmelhet eller til og med besvimelse umiddelbart etter administrering.

Farmakologi

Esketamin er omtrent dobbelt så kraftig bedøvelsesmiddel som det racemiske ketaminet. Det blir eliminert fra menneskekroppen raskere enn arketamin ( R (-) - ketamin) eller racemisk ketamin, selv om arketamin reduserer eliminasjonen.

En rekke studier har antydet at esketamin har mer farmakologisk nyttig medisinsk enn arketamin eller det racemiske ketaminet . Imidlertid ble det funnet hos mus at den raske antidepressiva effekten av arketamin var større og varte lenger enn for esketamin. Som et antidepressivt middel ble det motsatte funnet ("R ketamin ser ut til å være et kraftig og trygt antidepressivt middel sammenlignet med S-ketamin", "R-ketamin som et antidepressivt middel mer holdbart enn rapastinel").

Esketamin hemmer dopamintransportører åtte ganger mer enn arketamin. Dette øker aktiviteten til dopamin i hjernen. Ved doser som gir samme intensitet av effekter, anses esketamin generelt for å være mer behagelig av pasienter. I tillegg gjenoppretter pasienter generelt sine mentale funksjoner raskere etter å ha blitt behandlet med ren esketamin, noe som kan forklares med at det raskt blir eliminert fra kroppen. Dette er imidlertid i strid med det faktum at R-ketamin er blottet for psykotomimetiske bivirkninger.

Esketamin har en affinitet for PCP-bindingsstedet til NMDA-reseptoren 3-4 ganger høyere enn for arketamin. I motsetning til arketamin binder ikke esketamin seg signifikant til sigma-reseptorer. Esketamin øker glukosemetabolismen i frontal cortex , mens arketamin reduserer glukosemetabolismen i hjernen. Denne forskjellen kan forklare det faktum at esketamin generelt har en mer dissosiativ eller hallusinogen effekt mens arketamin sies å være mer avslappende. Imidlertid fant en annen studie ingen forskjell mellom racemisk og (S) -ketamin med hensyn til nivået av racemisk ketamin som omfattet 50% av (S) -ketamin.

Historie

Esketamin ble introdusert i Tyskland i 1997 som et bedøvelsesmiddel for medisinske formål og deretter markedsført i andre land. Foruten de bedøvende effektene, viste legemidlet hurtigvirkende antidepressiva egenskaper og ble deretter studert for denne bruken som sådan. I november 2017 fullførte han kliniske fase III- studier i ildfast depresjon i USA. Johnson & Johnson arkiverte en ny legemiddelsøknad (DNM) for godkjenning av Food and Drug Administration (FDA) 4. september 2018. Søknaden ble godkjent av en FDA-rådgivende komité den 12. februar 2019 og 5. mars 2019, FDA har godkjent esketamin, sammen med et oralt antidepressivt middel, for behandling av alvorlig depresjon hos voksne.

Samfunn og kultur

Valør

Esketamine er det generiske navnet på stoffet og dets INN og BAN, mens esketamine hydroklorid er dens BANM. Det er også kjent under navnet S (+) - ketamin , (S) -ketamin eller (-) - ketamin eller dets utviklingskode JNJ-54135419 .

Esketamin markedsføres under proprietære navn Spravato for bruk som et antidepressivt middel og blant annet Ketanest, Ketanest S, Ketanest-S og Keta-S for bruk som bedøvelse ( veterinær ).

Tilgjengelighet

Esketamin markedsføres som et antidepressivt middel i USA og som et bedøvelsesmiddel i Europa , inkludert Østerrike , Danmark , Estland , Finland , Tyskland , Nederland , Norge , Slovenia , Sverige og Sveits .

Lovgivning

Esketamin er et kontrollert stoff i tabell III i USA  (i) .

Merknader og referanser

  1. beregnede molekylmasse fra "  atomvekter av elementene 2007  " på www.chem.qmul.ac.uk .
  2. https://www.ccdc.cam.ac.uk/structures/search?id=doi:10.5517/cc5y4hq&sid=DataCite
  3. (in) "  Tekstsøkresultater for esketamin: Martindale: The Complete Drug Reference  " , MedicinesComplete , London, UK, Pharmaceutical Press (åpnet 20. august 2017 )
  4. (in) "  Ketamine Hydrochloride  " , MedicinesComplete , London, Storbritannia, Pharmaceutical Press,9. januar 2017(åpnet 20. august 2017 )
  5. (en) "  SPRAVATO ™ (esketamin) nesespray FDA-etikett  " [PDF] , Food and Drug Administration ,5. mars 2019(åpnet 6. mars 2019 )
  6. "  [Den kliniske bruken av S - (+) - ketamin - en bestemmelse av sin plass]  ", Anasthesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie , vol.  33, n o  12desember 1998, s.  764–70 ( PMID  9893910 , DOI  10.1055 / s-2007-994851 )
  7. “  Beyond serotonin: newer antidepressants in the future  ”, Expert Review of Neurotherapeutics , vol.  17, n o  8,august 2017, s.  777–790 ( PMID  28598698 , DOI  10.1080 / 14737175.2017.1341310 )
  8. (en) Kommisjonærens kontor, “  Pressemeldinger - FDA godkjenner ny nesespraymedisin for behandlingsresistent depresjon; kun tilgjengelig på et sertifisert legekontor eller klinikk  ” , www.fda.gov (åpnet 6. mars 2019 )
  9. “  Ketamine and Beyond: Investigations into the Potential of Glutamatergic Agents to Treat Depression  ”, Drugs , vol.  77, n o  4,mars 2017, s.  381–401 ( PMID  28194724 , PMCID  5342919 , DOI  10.1007 / s40265-017-0702-8 , les online )
  10. "  Esketamine - Johnson & Johnson - AdisInsight  " (åpnet 7. november 2017 )
  11. Koons og Edney, “  Første store depresjonsfremgang siden Prozac nærer FDA-godkjenning.  " , Bloomberg News ,12. februar 2019(åpnet 12. februar 2019 )
  12. Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC) and Drug Safety and Risk Management (DSaRM) Advisory Committee, “  FDA Briefing Document  ” , Food and Drug Administration ,12. februar 2019(åpnet 12. februar 2019 )  :“Møte 12. februar 2019. Tema for dagsorden: Komiteene vil diskutere effekten, sikkerheten og risikobytteprofilen til New Drug Application (NDA) 211243, esketamin 28 mg nesespray engangsbruk enhet, sendt inn av Janssen Pharmaceutica , for behandling av behandlingsresistent depresjon. "
  13. (de) "  [Den kliniske bruken av S - (+) - ketamin - en bestemmelse av dens plassering]  " , Anasthesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie , vol.  33, n o  12desember 1998, s.  764–70 ( PMID  9893910 , DOI  10.1055 / s-2007-994851 )
  14. "  Stereoselektiv farmakokinetikk av ketamin: R (-) - ketamin hemmer eliminering av S (+) - ketamin  ", Clinical Pharmacology and Therapeutics , vol.  70, n o  5,November 2001, s.  431–8 ( PMID  11719729 , DOI  10.1016 / S0009-9236 (01) 06321-4 )
  15. "  R (-) - ketamin viser større styrke og lengre varige antidepressiva effekter enn S (+) - ketamin  ", Farmakologi, biokjemi og atferd , vol.  116,Januar 2014, s.  137–41 ( PMID  24316345 , DOI  10.1016 / j.pbb.2013.11.033 )
  16. “  Ketamin-enantiomerer i de raske og vedvarende antidepressiva effektene  ”, Therapeutic Advances in Psychopharmacology , vol.  6, n o  3,juni 2016, s.  185–92 ( PMID  27354907 , PMCID  4910398 , DOI  10.1177 / 2045125316631267 )
  17. “  Ketamins antidepressiva virkning: utover NMDA-reseptorinhibering  ”, Expert Opinion on Therapeutic Targets , vol.  20, n o  11november 2016, s.  1389–1392 ( PMID  27646666 , DOI  10.1080 / 14728222.2016.1238899 )
  18. "  Sammenligning av R-ketamin og rapastinel antidepressiva effekter i sosialt nederlag stressmodell av depresjon  ", Psychopharmacology , vol.  233, nr .  19–20,oktober 2016, s.  3647–57 ( PMID  27488193 , PMCID  5021744 , DOI  10.1007 / s00213-016-4399-2 )
  19. "  Ketamin hemmer stereoselektivt dopamintransportør  ", Neuroscience Letters , Vol.  274, n o  toOktober 1999, s.  131–4 ( PMID  10553955 , DOI  10.1016 / s0304-3940 (99) 00688-6 )
  20. (de) “  [Ketaminracemat eller S - (+) - ketamin og midazolam. Effekten på årvåkenhet, effektivitet og subjektive funn]  ” , Der Anaesthesist , vol.  41, n o  10Oktober 1992, s.  610–8 ( PMID  1443509 )
  21. (de) “  [Psykometriske endringer så vel som smertestillende virkning og kardiovaskulære bivirkninger av ketaminracemat sammenlignet med s - (+) - ketamin i subanestetiske doser]  ” , Der Anaesthesist , vol.  43 Suppl 2,November 1994, S68-75 ( PMID  7840417 )
  22. “  Differensiell psykopatologi og mønstre for cerebral glukoseutnyttelse produsert av (S) - og (R) -ketamin hos friske frivillige ved hjelp av positronemisjonstomografi (PET)  ”, European Neuropsychopharmacology , vol.  7, n o  1,Februar 1997, s.  25–38 ( PMID  9088882 , DOI  10.1016 / s0924-977x (96) 00042-9 )
  23. "  R-ketamin: et raskt og vedvarende antidepressivt middel uten psykotomimetiske bivirkninger  ", Translational Psychiatry , Vol.  5, n o  9,september 2015, e632 ( PMID  26327690 , PMCID  5068814 , DOI  10.1038 / tp.2015.136 )
  24. "  Esketamine  " , Drugs.com
  25. "  Janssen sender Esketamine Nasal Spray New Drug Application til amerikansk FDA for behandlingsresistent depresjon  " , Janssen Pharmaceuticals, Inc.