Kalt immunsuppressiva av legemidler som brukes i immunsuppressiv terapi for å hemme eller forhindre immunforsvarets aktivitet . Vi bruker dem:
Immunsuppressiva deles i fem grupper:
Glukokortikoider feste til glukokortikoid-reseptorer (GRS) i cytoplasma til cellen. Denne typen reseptorer aktiveres ved binding av ligand- typen . Etter at et hormon binder seg til den tilsvarende reseptoren, kommer reseptor-ligandkomplekset dannet inn i cellekjernen der det binder seg til glukokortikoidresponselementer (GRE) i promoterregionen til målgenene. Reseptoren, som således er festet til DNA- molekylet, samhandler med grunnleggende transkripsjonsfaktorer, og forårsaker regulering av genekspresjonen til spesifikke målgener. Denne forskriften kan være av to typer:
Ordinære glukokortikoider ikke skille mellom transrepression og trans, og påvirke både "ønsket" og "uønskede" immungener regulere metabolske og kardiovaskulære funksjoner. For tiden er forskningsinnsatsen rettet mot å finne selektivt virkende glukokortikoider som bare kan undertrykke immunforsvaret.
Glukokortikoider reduserer cellulær immunitet. De virker ved å hemme gener som koder for følgende cytokiner : IL-1 , IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8 og TNF-y. Redusert produksjon av cytokiner resulterer i redusert spredning av T-lymfocytter, noe som reduserer aktiviteten og den klonale ekspansjonen av CD4 + -celler (T-hjelperlymfocytter). I denne forstand er IL-2 spesielt viktig. Glukokortikoider reduserer også humoral immunitet. I likhet med T-celler uttrykker B-celler også lavere mengder av IL-2 og IL-2 reseptorer. Den klonale ekspansjonen av B-lymfocytter reduseres og følgelig reduseres syntesen av immunglobuliner.
Glukokortikoider påvirker alle typer betennelsesreaksjoner, uavhengig av årsak. De induserer syntesen av lipokortin-1 (også kalt annexin-1) som binder seg til fosfolipidmembraner og forhindrer aktiviteten til fosfolipase A2 , siden enzymet ikke er i stand til å komme i kontakt med substratet , l ' arakidonsyre . Fosfolipase A2 er involvert i det første trinnet i produksjonen av flere eikosanoider . Ekspresjonen av gener som koder for cyclooxygenase (både COX-1 og COX-2) er også redusert. Dette enzymet katalyserer følgende metabolske reaksjoner i produksjonen av de inflammatoriske mediatorene prostaglandiner og tromboksaner .
Glukokortikoider stimulerer også frigjøring av lipokortin-1 i det ekstracellulære rommet, hvor det binder seg til membranreseptorer i leukocytter og hemmer forskjellige inflammatoriske fenomener: epiteladhesjon, diapedesis, chemotaxis , fagocytose , respiratorisk burst (frigjør frie radikaler), frigjøring av lysosomale enzymer , kjemotaktiske stoffer, plasminogenaktivator og frigjøring av andre inflammatoriske mediatorer fra nøytrofiler , makrofager og mastceller .
Ved denne mekanismen beroliger glukokortikoider alle tegn på betennelse, men de kan ikke forhindre infeksjon. De hemmer også fenomenene til vevsreparasjon.
Det er mange glukokortikoider som for tiden er i bruk: kortisol , deksametason , hydrokortison , metylprednisolon (Medrol), prednison , prednisolon blant andre. De skiller seg i deres farmakokinetikk (absorpsjonsfaktor, halveringstid, distribusjonsvolum, klaring) og farmakodynamikken (f.eks kapasitet for mineralkortikoid aktivitet: natrium (Na + ) og vann oppbevaring ). Fordi de absorberes godt fra tarmen , administreres de primært oralt (oralt), men også av andre veier som hudpåføring. Over 90% av dem binder seg til forskjellige plasmaproteiner , men med forskjellige bindingsspesifikasjoner. Endogene glukokortikoider og noen syntetiske kortikosteroider har høy affinitet for transkortinproteinet (også kalt CBG for engelsk : kortikosteroidbindende protein , det vil si " kortikosteroidbindende protein "), mens alle binder proteinet. Albumin . I leveren metaboliseres de raskt ved konjugering med sulfat eller glukuronsyre og skilles ut i urinen.
Bivirkninger av glukokortikoider vises bare etter langvarig antiinflammatorisk og immunsuppressiv behandling, og i høye doser. Alle deres metabolske effekter anses å være sekundære (med unntak av deres bruk som erstatningsterapi for hypofysedysfunksjon eller binyrebarkinsuffisiens):
Det er derfor av største betydning å bare bruke de minste effektive dosene glukokortikoider og avslutte behandlingen så snart som mulig.
Cytostatika er medisiner som hemmer celledeling ved å skade eller ødelegge celler. De brukes hovedsakelig til behandling av kreft, spesielt gjennom cellegift . Imidlertid virker de ikke bare på kreftceller, men også på alle celler som raskt deler seg. Dette er hva som utgjør bivirkningene av cellegift. Det er imidlertid interessant å bruke dem fordi kreftceller vanligvis deler seg raskere enn normale celler.
Hovedartikkel: Cytostatika .B- og T-lymfocytter er også celler som deler seg raskt. De gjenkjenner spesifikke antigener og formerer seg deretter raskt for å sikre produksjon av en betydelig mengde kloner for immunresponsen. Dette gjør dem mål for cytostatika. Dette er grunnen til at cellegift kan brukes når det er utilstrekkelig immunrespons. Disse behandlingene brukes i en lavere dose når de brukes til immunsuppressive formål enn i behandling av kreft. Deres antiproliferative effekter virker på T- og B-lymfocytter sammen.
På grunn av deres høye effektivitet brukes purinanaloger hyppigst.
AlkyleringsmidlerHovedrepresentantene for denne klassen er sennep (cyklofosfamid), nitrosurea, platina salter (blant andre). Deres cytostatiske effekt utføres ved direkte interaksjon med DNA (deoksyribonukleinsyre).
Syklofosfamid er absolutt en av de mest potente immunsuppressive stoffene. Det hemmer DNA-replikasjon ved å lage kovalente bindinger mellom molekyler. I lave doser er det en veldig effektiv behandling i behandlingen av systemisk lupus erythematosus, autoimmune hemolytiske anemier, Wegeners sykdom og andre autoimmune sykdommer. I høye doser er det en risiko for pancytopeni og hemorragisk blærebetennelse.
De er representert av analoger av folsyre (metotreksat), analoger av puriner (azatioprin, merkaptopurin), pyrimidin og inhibitorer av proteinsyntese. De virker på nukleinsyrer.
MetotreksatDen metotreksat er en analog av folsyre. (det virker ved å binde til et enzym - [dihydrofolatreduktase] - og forhindrer syntesen av et derivat av folsyre - tetrahydrofolat. Dette forhindrer syntesen av DNA, RNA og derfor proteinsyntese, siden folsyre er involvert i syntesen av visse aminosyrer - serin og metionin.) Den brukes til behandling av autoimmune sykdommer (som revmatoid artritt) og organtransplantasjoner.
AzathioprineAzathioprine er det primære cytostatika (antiproliferative) immunsuppressiva. Det er mye brukt under organtransplantasjoner for å kontrollere avvisningsreaksjoner. Det virker ved å hemme DNA-syntese ved antagonisme med purinbaser. Det forhindrer klonal spredning av lymfocytter på tidspunktet for induksjon av immunresponsen, og påvirker dermed alle immunceller og den humorale responsen . Det brukes også som en terapi for visse autoimmune sykdommer.
Cytotoksiske antibiotika Andre cytostatikaAntistoffer brukes i forebygging av akutt avvisning fordi de gir rask og dyp immunosuppresjon.
Polyklonale antistoffer (polyvalente immunglobuliner) oppnås ved reaksjon av dyreserum (f.eks. Kanin) med lymfocytter eller humane tymceller. Anti-lymfocytt Ab og anti-tymocytt Ab brukes. De er en del av behandlingen av akutte kortikosteroidresistente avstøtningsreaksjoner og under benmargstransplantasjoner (for å unngå vert-til-graftreaksjoner). De brukes i tillegg til andre immunsuppressive terapier, for å redusere doseringen og toksisiteten.
Monoklonale antistoffer er rettet mot spesifikke antigener. På denne måten forårsaker de færre bivirkninger. Det mest interessante er antistoffene rettet mot IL-2-reseptoren (CD 25) og CD 3. De brukes i forebygging av avstøtning av transplanterte organer, men også for å ødelegge visse lymfocyttundpopulasjoner.
En annen familie av monoklonale antistoffer som er mye brukt i behandlingen av lymfoproliferasjoner eller visse autoimmune autoantistoffsykdommer er anti-CD20-familien. Båret av B-lymfocytter generelt, muliggjør denne behandlingen utarmning av B-lymfocytter som fører til agammaglobulinemi, samt opphør av de autoimmune symptomene knyttet til disse autoantistoffene.
Nye molekyler av denne typen forventes i fremtiden.
Antistoffer mot T-celle reseptorer Antistoffer mot IL-2 reseptorerDen cyklosporin og tacrolimus er inhibitorer av calcineurin . Syklosporin har blitt brukt siden 1984, det er en av de mest brukte immunsuppressive terapiene.
Når hjelper-T-celler interagerer med et antigen, øker den intracellulære kalsiumkonsentrasjonen; dette resulterer i aktivering av intracellulær kalsineurinfosfatase. Kalsineurin aktiverer forskjellige transkripsjonsfaktorer, som brukes til transkripsjon av IL-2 (interleukin 2). IL-2 har en rolle å aktivere T-hjelperlymfocytter og fører til produksjon av andre cytokiner. Det er derfor en aktivering av cytotoksiske lymfocytter og NK lymfocytter.
Å handle oppstrøms IL-2-produksjonen vil ha en rolle i størrelsen på immunresponsen.
Syklosporin kan gis oralt eller IV. Den når topp serumkonsentrasjon tre til fire timer senere. Vevskonsentrasjonen er fire ganger høyere enn plasmakonsentrasjonen. I celler samhandler det med et cytoplasmatisk protein av immunofillinfamilien, cyklofillin. Dette komplekset kan binde kalsineurin og hemme det. Syklosporin metaboliseres av leveren og skilles ut i gallen, halveringstiden er ca. 24 timer.
Syklosporin er indisert for behandling av akutte avvisningsreaksjoner, men på grunn av nefrotoksisiteten blir det i økende grad erstattet av nye immunsuppressiva. De uønskede effektene er nefrotoksisitet (30 til 70% av pasientene) hovedsakelig ved ødeleggelse av de proksimale tubuli; arteriell hypertensjon, venøs trombose, hodepine, parestesi, hyperkalemi og hyperurikemi.
Hovedartikkel: Opioid
Den mykofenolsyre er en aktiv bestanddel bestående av mykofenolatmofetil (MMF) og natrium mykofenolat , en ny substans. Det fungerer som en ikke-konkurransedyktig, selektiv og reversibel hemmer av inosinmonofosfatdehydrogenase (IMPDH), et nøkkelenzym i de novo- syntesen av guanosin (ett nukleotid). I motsetning til andre celler i menneskekroppen er B- og T-lymfocytter mye mer avhengige av de novo- syntesen av guanosin.
Den FTY120 er en ny immunundertrykkende syntetisk kjemisk modifikasjon av ISP-en metabolitt av soppen Iscaria sincaliri . Det er en strukturell analog av sfingosin som fosforyleres av sfingosinkinase i cellen. FTY120 øker ekspressiviteten eller endrer funksjonen til visse adhesjonsmolekyler (α4 / β7 integrin ) i lymfocytter, slik at de akkumuleres i lymfevevet (lymfeknuter) og det er mindre av det i omløp. Derfor skiller den seg fra alle andre kjente immunsuppressiva.