Metotreksat

Metotreksat
Identifikasjon
IUPAC-navn (2 S ) -2 - [(4 - {[(2,4-diamino-7,8-dihydropteridin-6-yl) metyl] (metyl) amino} fenyl) formamido]
pentandisyre
N o CAS 59-05-2
N o ECHA 100 000 376
N o EC 200-413-8
ATC-kode L01 BA01
L04 AX03
DrugBank DB00563
SMIL c12c (ncc (n1) CN (c1ccc (C (N [C @ H] (CCC (O) = O) C (O) = O) = O) cc1) C) nc (N) nc2N
PubChem , 3D-visning
InChI InChI: 3D-visning
InChI = 1 / C20H22N8O5 / c1-28 (9-11-8-23-17-15 (24-11) 16 (21) 26-20 (22) 27-17) 12-4-2- 10 (3-5-12) 18 (31) 25-13 (19 (32) 33) 6-7-14 (29) 30 / h2-5,8,13H, 6-7,9H2,1H3, (H , 25,31) (H, 29,30) (H, 32,33) (H4,21,22,23,26,27) / t13- / m1 / s1
Utseende Fast
Kjemiske egenskaper
Brute formel C 20 H 22 N 8 O 5   [Isomerer]
Molarmasse 454,4393 ± 0,0206  g / mol
C 52,86%, H 4,88%, N 24,66%, O 17,6%,
Fysiske egenskaper
T ° fusjon 195  ° C
Forholdsregler
Direktiv 67/548 / EØF
Giftig
T Symboler  :
T  : Giftige

R-setninger  :
R25  : Giftige ved svelging.
R46  : Kan forårsake arvelig genetisk skade.
R60  : Kan svekke fruktbarheten.
R61  : Kan skade det ufødte barnet.
R36 / 37/38  : Irriterer øynene, luftveiene og huden.

S-setninger  :
S26  : I tilfelle kontakt med øynene, skyll umiddelbart med mye vann og kontakt lege.
S45  : I tilfelle en ulykke eller hvis du føler deg uvel, kontakt lege umiddelbart (vis etiketten der det er mulig).
S36 / 37/39  : Bruk egnede verneklær, hansker og vernebriller.

R-setninger  :  25, 36/37/38, 46, 60, 61,
S-setninger  :  26, 36/37/39, 45,
IARC- klassifisering
Gruppe 3: Kan ikke klassifiseres som kreftfremkallende for mennesker
Økotoksikologi
DL 50 146  mg · kg -1 (mus, oral )
65  mg · kg -1 (mus, iv )
250  mg · kg -1 (mus, sc )
50  mg · kg -1 (mus, ip )
LogP -1,85
Farmakokinetiske data
Biotilgjengelighet variabel
Metabolisme lever
Halveringstid for eliminering. 3-15 timer
(avhengig av dose)
Ekskresjon

nyre

Terapeutiske hensyn
Administrasjonsvei muntlig, IM, IV , intratekal
Svangerskap Svært teratogen
Forholdsregler Juridisk status:
• Belgia:
på resept
Visse injiserbare former
er reservert
for sykehusbruk
Enheter av SI og STP med mindre annet er oppgitt.

Den metotreksat (forkortelse: MTX  ; tidligere amethopterin ) er et middel av klassen av antimetabolitter , som brukes i behandling av visse kreftformer og i autoimmune sykdommer . Det er en konkurransedyktig hemmer av dihydrofolatreduktase , et essensielt enzym i metabolismen av folsyre og viktig for celledeling .

Indikasjoner

Det administreres oralt (men mindre god biotilgjengelighet ) ved intramuskulær , intravenøs eller intratekal injeksjon , ukentlig i stedet for daglig, noe som reduserer visse bivirkninger. Det kan også injiseres subkutant.

Bivirkninger

De høye doser av metotreksat anvendt i kreftkjemoterapi kan forårsake toksiske effekter på hurtig prolifererende celler, så som celler i benmargen og de av fordøyelses mucosa .

Toksisitet på celler som sprer seg raskt (spesielt nyrene) forhindres ofte ved "redning" (administrering av folinsyre , ikke å forveksle med folsyre ) eller når blodmetotreksatkonsentrasjonen er større enn 0, 1  µmol · l -1 .

Metotreksat er sterkt teratogent (årsak til alvorlige abnormiteter i lukningen av nevralrøret , agenese i lemmer) og er derfor forbudt under graviditet eller amming . Det anbefales heller ikke å ha sex med en mann som tar metotreksat uten effektiv prevensjon .

Etter å ha stoppet metotreksat, er det best å tillate en fullstendig eggløsningssyklus hos kvinner, eller tre måneder hos menn.

Legemiddelinteraksjoner med NSAIDs ( ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler , slik som ibuprofen ), som kan forårsake hematologiske bivirkninger ved konkurranse ved eliminering.

Mekanisme

Metotreksat hemmer dihydrofolatreduktase , et enzym som katalyserer omdannelsen av dihydrofolat til tetrahydrofolat , den aktive folatformen. Det er derfor en hemming av folatveien fra første fase.

Den 5,10-metylentetrahydrofoliske er nødvendig for syntesen av novo av puriner og tymidin , og metotreksat hemmer syntesen av DNA . Ved å gjøre dette hemmer det også, i polyglutamylert form , amidofosforibosyltransferase , og øker det intracellulære nivået av fosforibosylpyrofosfat (PRPP).

Den 5-metyl-tetrahydrofolat tjener donor methyl for regenerering av metionin på fra homocystein , metionin adénosylée er i S-adenosylmetionin , metyl-donor for DNA, proteiner , etc. Metotreksat forstyrrer derfor disse funksjonene.

Kort fortalt er metotreksat en selektiv cytostatika i S-fasen av cellereplikasjon , mer aktiv på raskt prolifererende celler (slik som ondartede eller myeloide celler ), og hemmer derfor deres vekst og spredning.

Inhibering av amidofosforibosyltransferase er ikke unik for MTX: polyglutamylerte dihydrofolater utøver denne effekten fysiologisk. De stimulerer dermed de novo-syntese av pyrimidiner , så vel som purinopptaksveien. Imidlertid avtar denne effekten når cellene går inn i replikasjonsfasen, siden det intracellulære nivået av dihydrofolat har en tendens til å redusere for å gi tetrahydrofolatet som er nødvendig for nukleotidsyntese .
I motsetning til dette utøver metotreksat en vedvarende hemming, selv ved lave doser, noe som forklarer dets antiinflammatoriske effekt.

Diverse

Metotreksat eller natriummetotreksat
Handelsnavn
  • Injiserbare former:
  • Emthexate (Belgia),
  • Ledertrexate (Belgia, Frankrike),
  • Methotrexat Farmos (Sveits),
  • METHOTREXATE BELLON (Frankrike),
  • Metotreksat "Ebewe" (Sveits),
  • Metotreksat "Ebewe" (Sveits),
  • METHOTREXATE MERCK (Frankrike),
  • Methotrexate Proreo (Sveits),
  • METHOTREXATE TEVA (Frankrike),
  • Methotrexate Wyeth (Sveits),
  • Metoject (Sveits)
  • Orale former:
  • Ledertrexate (Belgia),
  • Methotrexat Farmos (Sveits),
  • METHOTREXATE BELLON (Frankrike),
  • Methotrexate Wyeth (Sveits),
  • NOVATREX (Frankrike)
Klasse Immunosuppressant
Annen informasjon Underklasse:
Identifikasjon
N o CAS 59-05-2
N o ECHA 100 000 376
ATC-kode L01BA01 og L04AX03
DrugBank 00563

Metotreksat er en del av Verdens helseorganisasjons liste over viktige medisiner (listen oppdatert iApril 2013).

Assosiasjonen med Bactrim er kontraindisert for å unngå for mye anemi.

Merknader og referanser

  1. beregnede molekylmasse fra "  atomvekter av elementene 2007  " på www.chem.qmul.ac.uk .
  2. IARC arbeidsgruppe for evaluering av kreftfremkallende risikoer for mennesker, “  Global Evaluations of Carcinogenicity for Humans, Group 3: Unclassifiable as to their Carcinogenicity for Humans  ” , på http://monographs.iarc.fr , IARC,16. januar 2009(åpnet 22. august 2009 )
  3. (in) "  Methotrexate  " på ChemIDplus , åpnet 10. august 2009
  4. Metotreksat i CRS PhysProp-databasen, åpnet 11. august 2009
  5. ANSM, "  Kommisjon for den første vurderingen av risikofordel-forholdet for helseprodukter - Økt 9. juli 2015 - RTU Méthotrexate og GEU  " , på http://www.ansm.sante.fr/ ,9. juli 2015(åpnet 31. januar 2016 )
  6. Naruhashi K, NadaiM, NakodaM, SusukiN, NabeshimaT og T. Hasegawa, 2000. Endringer i absorpsjonsfunksjonen til rotttarmen skadet av metotreksat . ClinicalExperimental Pharm. Fysisk, 27 (12): 980-986.
  7. A.Perianaayagasamy, Terapeutisk effekt av melatonin og glutamin mot rotter benmargstoksisitet indusert av metotreksat  ; J. Biosci. Res., 2010. Vol. 1 (3): 202-207; ( ISSN  0976-2272 ) , 6 sider.
  8. Revue Prescrire nr .  283, mai 2007, metotreksat oralt: forhindre overdoser ved en feiltagelse
  9. WHO-modelliste over essensielle medisiner, 18. liste , april 2013

Å gå dypere

Bibliografi

Eksterne linker