De statiner (eller hemmere av HMG-CoA-reduktase ) er en klasse av lipid-senkende midler som anvendes som medisin for å senke kolesterol , særlig kardiovaskulær sykdom på grunn av deres høyt kolesterol .
Konsumert "av 220 millioner pasienter over hele verden" , er statiner blant de mest solgte legemidlene i verden. Deres effektivitet og sikkerhet er gjenstand for kontroverser.
Statiner inkluderer:
Disse molekylene er effektive for å senke nivået av kolesterol i blodet, spesielt nivået av LDL-kolesterol .
De reduserer risikoen for forekomst ( primær forebygging , spesielt i tilfelle tidlig kronisk nyresvikt ) eller tilbakefall (sekundær forebygging) av sykdommer som skyldes innsnevring eller okklusjon av arteriene ( hjerteinfarkt , angina pectoris , utslettende arteriell sykdom i nedre lemmer , hjerneslag ). Denne effekten kan sees uavhengig av det opprinnelige kolesterolnivået: Hvis sistnevnte er normalt eller lavt, reduserer administrering av statiner ytterligere LDL-kolesterolnivået så vel som den kardiovaskulære risikoen. Risikoreduksjonen gjelder imidlertid hovedsakelig hjerteulykker, risikoen for nevrologiske ulykker (cerebrovaskulære ulykker) ser ikke ut til å være betydelig endret.
De kunne (i det minste i høye doser) bidra til en delvis reduksjon av aterom, men de ser ut til å øke forkalkningen av plakkene til sistnevnte.
Det er mange studier på effektiviteten (eller ineffektiviteten) av den ene eller andre statiner på en eller flere parametere. Det er foreløpig ikke helt klart om den mulige reduksjonen i vaskulær risiko er en "klasse" -effekt (alle statiner vil være ekvivalente), eller om hvert molekyl har sin egen effekt, som derfor kan variere i effektivitet.
For personer med familiær hyperkolesterolemi (en sjelden genetisk form som følge av en mutasjon i genet som koder for LDL-reseptoren ), vil statiner være et stort fremskritt for å gjenopprette en forventet levealder som er sammenlignbar med den for mennesker uten tilstanden. Fullstendig primær forebygging (diett, fysisk aktivitet, kontroll av andre kardiovaskulære risikofaktorer).
Endelig ble indikasjonen for statiner satt av forskjellige anbefalinger publisert av lærde samfunn, den siste dateringen fra 2018, skrevet av American College of Cardiology og American Heart Association . Målpasientene er de med kardiovaskulær sykdom, de bærere med en signifikant økning i LDL-kolesterol (større enn 1,9 g · s -1 ), diabetikere og de som har ansett en viktig risiko for å utvikle en kardiovaskulær sykdom, bedømt ved å beregne kardiovaskulære risikofaktorer ved en poengsum. De vesentlige forskjellene med de tidligere versjonene av de andre anbefalingene er at en målverdi for LDL-kolesterolnivået som skal nås, er avhengig av tilfelle fast på 0,7 g / l. Bruk av en ikke-testet risikoscore i denne indikasjonen er muligens åpen for kritikk i implementeringen hos andre pasienter enn de som den opprinnelig ble designet for.
Noen påpeker at de gamle anbefalingene som har en tendens til å sikte mot et optimalt nivå av kolesterol (nærmere bestemt dets LDL-fraksjon) av statiner faktisk ikke støttes av noen studier, sistnevnte har alltid blitt utført i faste doser av statiner uansett nivå innledende kolesterol, senking av sistnevnte er ikke et mål. Denne kritikken kan ikke lenger fremmes mot de amerikanske anbefalingene fra 2013 .
Interessen og nytten av statiner er for tiden omstridt av en rekke forskere og klinikere, inkludert kardiolog Michel de Lorgeril som fordømmer interessekonflikten mellom medisinske eksperter som anbefaler bruk av statiner og farmasøytisk industri. Michel de Lorgeril fordømmer det han kaller "kolesterol delirium", beklager at krigen mot kolesterol tilslører andre risikofaktorer som livsstil, vestlig kosthold og stillesittende livsstil.
Professorer Bernard Debré , urolog og Philippe Even , president for Necker-instituttet, bekrefter i 2012 i guiden til 4000 nyttige, ubrukelige eller farlige stoffer at statiner i de fleste tilfeller er et ubrukelig stoff. Philippe Even erklærer i et intervju om dette emnet: "medisiner som senker kolesterol er effektive, de senker kolesterol, derfor er de effektive, men de er helt ubrukelige siden det er ubrukelig å senke kolesterolet" , forklarer Philippe Even at kolesterol ikke har noen rolle i kardiovaskulær sykdom, som er, sier han, mot dagens vaner. Imidlertid har boken blitt mye kritisert i sykehuskretser for visse vitenskapelige tilnærminger, men bedre oppfattet av allmennleger som lege og blogger Dominique Dupagne eller professor Vincent Renard, president for National College of General Teachers , til tross for, ifølge ham, “the snarveier og inkonsekvenser [som] undergraver arbeidets mål og troverdighet ” .
Som svar på disse tvister publiserte Haute Autorité de Santé en pressemelding i februar 2013 som tydeliggjorde sitt synspunkt etter å ha analysert en rekke vitenskapelige studier: den bekrefter at fordelen med statiner i sekundær forebygging og i tilfelle pasienter med høy kardiovaskulær risiko i primærforebygging kan ikke settes spørsmålstegn ved. Hun innrømmer også at det har vært en "overdreven bruk av statiner" i Frankrike , når det er basert på den eneste figuren av kolesterol eller LDL- kolesterol (da erklært voldelig som " dårlig kolesterol " til tross for sin fysiologiske rolle) hos pasienter. lav risiko, som skjer når pasienten ikke har noen annen risikofaktor og / eller høyt HDL- kolesterol, sammen med en "mangel på å foreskrive statiner hos pasienter som vil rettferdiggjøre det" .
En kontrovers over det kliniske nytte / risiko-forholdet til statiner oppsto i den internasjonale medisinske litteraturen fra oktober 2013 til mars 2014. En britisk studie viste at denne kontroversen medførte en økning på 11% i avviklingen av behandlingen i Storbritannia. Uni, men at dette fenomenet avtok seks måneder senere.
I september 2016 ble deres nytte "revidert oppover", i The Lancet , av professor Rory Collins ved University of Oxford og 27 britiske, amerikanske og australske forskere som gjennomgikk de mange randomiserte studiene som ble publisert på statiner.
I oktober 2016 ble en dokumentar sendt på Arte , Cholesterol, le grand bluff , regissert av Anne Georget , som avslørte avhandlingen om at skadeligheten av kolesterol ville blitt kunstig etablert av manipulert statistikk og at en stor del av kliniske studier ville bli finansiert av farmasøytiske laboratorier. Det franske kardiologiske samfunn , det belgiske samfunnet for aterosklerose og den belgiske pasientforeningen som lider av familiær hyperkolesterolemi, og den belgiske kardiologiske ligaen - alle tre nær farmasøytisk industri - er offisielt indignert over denne "alle rapporten. Helt ubalansert" som " ville komme under " konspirasjonsteorien " utført til fordel for medisinske laboratorier (mens de fleste statiner siden har blitt generiske ) og setter spørsmålstegn ved vitenskapelige observasjoner blant de beste som er demonstrert innen forebyggende medisin (den beskyttende effekten av statiner på kardiovaskulær helse og dens sikkerhet på alle andre systemer). Den franske foreningen for vitenskapelig informasjon fordømmer også skjevhetene i denne dokumentaren.
Dens metabolisme er hepatisk. Et antall metaboliseres via cytokrom p450 (lovastatin, simvastatin, atorvastatin, i mindre grad fluvastatin), noe som gjør dem utsatt for visse legemiddelinteraksjoner. Grapefruktjuice (som inneholder bergamotin og naringinin ) kan forstyrre virkningen av disse statinene ved å gripe inn på cytokrom p450 .
Det er to typer statiner: hydrofile og hydrofobe. Sistnevnte viste størst toksisitet (lever og muskuløs).
Flere gener (og deres mutasjoner) påvirker effektiviteten av statiner for å redusere kolesterol i blodet: de er i det vesentlige HMGCR (som koder for et enzym, 3-hydroksyl-3-metylglutarylkoenzym A-reduktase) og APOE . Visse mutasjoner i HMGCR reduserer aktiviteten til simvastatin og pravastatin, men ikke av atorvastatin . En mutasjon i APOE ser ut til å virke på alle statiner. For en stund syntes en allel av KIF6- genet (som koder for det kinesinlignende protein 6-enzymet) å være assosiert med større effekt når det gjelder kardiovaskulær sykdom og dødelighet. Dette er ikke bekreftet av påfølgende studier.
Statiner virker ved å senke (eller hemme) syntesen av kolesterol .
Andre sannsynlige effekter vil være redusert progresjon av aterosklerotisk plakk, vaskulære markører for betennelse og forbedring av endotel dysfunksjon. Disse effektene skyldes de pleiotropiske egenskapene til statiner (som vil fungere som givere av NO eller nitrogenoksid).
Som vist i figuren til høyre hemmer statiner også produksjonen av ubiquinon (eller koenzym Q10). Dette allestedsnærværende molekylet er en kraftig antioksidant, som griper inn blant annet på mitokondrielt nivå for å nøytralisere frie radikaler.
Statiner hemmer også produksjonen av flere familier av svært viktige molekyler: prenylerte proteiner, seleno-proteiner, faktoren NF kappa B, Tau-proteinet og dolichol. Denne bredspektrede handlingen er lite studert fordi statiner griper inn på immunforsvaret og konformasjonsmodifiseringen av proteiner. Statiner har således en slags immunsuppressiv effekt som ser ut til å redusere betennelse.
Det er også mistanke om en forebyggende effekt ved mange andre sykdommer, men uten å bli formelt demonstrert. Dette er spesielt tilfelle med hjertesvikt , i forebygging av kreft (inkludert de i tykktarmen eller lungene, reduksjon av bruddfrekvenser under osteoporose , i forebygging av dyp venetrombose (flebitt) , eller i demens eller indusert nefropati av joderte kontrastprodukter .
Den mistenkte reduksjonen i infeksjoner ble ikke senere bekreftet.
Multiplikasjonen av disse effektene, ofte kalt pleiotropiske effekter , har ingen sammenheng med virkningen på kolesterol. De kan skyldes antiinflammatoriske eller antioksidative egenskaper. De ble alle notert i observasjonsstudier som ikke så etter denne typen effekt og lite i randomiserte studier. Hypotesen om en rekrutteringsforstyrrelse (statiner vil bli foreskrevet lettere hos pasienter generelt med bedre helse eller med bedre oppfølgingsforhold).
Det er ingen påfallende bevis for en forskjell mellom molekylene, enten det gjelder reduksjon i dødelighet eller forekomsten av en kardiovaskulær hendelse. En av de eneste studiene sammenlignet 80 mg atorvastatin med 40 mg pravastatin med større reduksjon i kardiell risiko bare når LDL-kolesterol er høyt.
I primær forebygging er det påvist effekt på sykelighet og dødelighet for simvastatin, pravastatin, atorvastatin og rosuvastatin. For sekundær forebygging er statiner med påvist effekt på sykelighet og dødelighet simvastatin, pravastatin og fluvastatin. De andre statinene har ikke bevist sin effektivitet i denne forstand (ikke at studiene er negative, men hovedsakelig fordi de ikke er laget eller publisert).
De eldste statinene er de statinene vi har mest erfaring med, mest informasjon om bivirkninger og de som er tilgjengelig i generisk versjon, den billigste.
Når det gjelder det mellomliggende endepunktet av reduksjonen i LDL, virker effekten variabel avhengig av valgt statin, men dataene kommer hovedsakelig fra separate studier og ikke fra direkte sammenligninger mellom flere statiner i samme populasjon. Ved den vanlige maksimale dosen er statinene som senker LDL mest, i avtagende rekkefølge, rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, pravastatin og fluvastatin. Dette betyr ikke at et molekyl som tillater en større reduksjon i LDL, har større effekt på kriterier som dødelighet eller forekomst av kardiovaskulære hendelser, som gjenstår å bevise som nevnt ovenfor.
EFSA, det europeiske organet som er ansvarlig for å utstede tillatelser for helsepåstander , anerkjente i 2011 effekten av monacolin K i rød gjærris . Etter rapporter om uønskede effekter som sannsynligvis vil være knyttet til bruken av disse kosttilskuddene basert på rød gjærris , er ANSES (Nasjonalt byrå for mattrygghet, miljø og arbeidskraft) selvstendig næringsdrivende i Frankrike,september 2012, analyse av mulige risikoer forbundet med forbruket. Forbruket av dette kosttilskuddet ble ikke anbefalt av ANSM i Frankrike i 2013 på grunn av dets bivirkninger.
Kontraindikasjonene som gjelder statiner, gjelder også kosttilskudd med rød gjærris:
Det anbefales at de som lider av hemostatiske lidelser (hyppig blødning, dårlig koagulasjon), er å være størst forsiktige.
Mindre enn en av fem personer stopper et statin på grunn av bivirkninger. Av disse klarte ni av ti å ta et statin på lang sikt uten problemer. Problemer som krever en endelig seponering av denne typen medikamenter er derfor sjeldne.
De viktigste bivirkningene er hovedsakelig lever, muskuløs og nyre.
MuskelskadeMekanismen er i det vesentlige giftig, doseavhengig. I unntakstilfeller kan det være autoimmunt med tilstedeværelsen av anti- hydroksymetylglutaryl-CoA-reduktase- antistoffer .
Muskelengasjement er definert av myopati (assosiasjon av muskelsmerter, svakhet, med eller uten økning i muskelenzymer ( CPK ), som i ekstreme tilfeller kan gå opp til en tabell med rabdomyolyse med massiv ødeleggelse av musklene som kan føre til nyre svikt . Dens utbredelse er fortsatt lav, med mindre enn noen få tilfeller per 10.000 behandlede personer. Denne risikoen øker med dosen forskrevet statin og under noen interaksjoner med andre legemidler (rolle cytokrom P450 ). det ser også ut til å være en genetisk grunnlag for denne muskelsensitiviteten , preget av mutasjoner i SLCO1B1- genet som koder for et protein involvert i levertransport av statiner. Muskelskade er generelt reversibel etter avsluttet behandling, men kan kreve flere måneder for dette. Det er ikke enighet om nytten av en systematisk dosering av CPK før behandlingsstart. kontroll av doseringen av sistnevnte under statiner er ikke gjenstand for anbefalinger hvis pasienten forblir asymptomatisk (ikke klager over noe).
Muskelsmerter uten objektivert myopati er et hyppig symptom (mellom 1% og 10% av tilfellene spontant rapportert av pasienter til legemiddelovervåkning). Det anses at muskeltoksisitet avhenger av graden av vevspenetrasjon og derfor av graden av lipofilisitet: atorvastatin, lovastatin og simvastatin er mer lipofile enn fluvastatin; pravastatin er ikke lipofilt.
Nedsatt leverfunksjonDen hyppigste leverskaden er hepatocyttlysering - noe som fører til en økning i ALT og ASAT , leverenzymer. Denne økningen forekommer oftest i løpet av de første ukene av behandlingen og er ofte reversibel når behandlingen er avsluttet. Som regel kontraindiserer ikke en økning i nivået av disse enzymene oppstart av behandling med statin.
DiabetesDet ser ut til å være en moderat økning i risikoen for å utvikle diabetes , spesielt ved bruk av store doser statiner.
NyreskadeDet er en signifikant sammenheng mellom sykehusinnleggelse for akutt nyresvikt og intensiv behandling med statiner: kohortene inkluderte 2 008 003 pasienter uten nyresykdom og 59 636 pasienter med kronisk nyresykdom. 4691 sykehusinnleggelser for akutt nyresykdom ble talt i den første gruppen og 1896 i den andre gruppen. Tre statinbehandlinger ble definert som intensive: rosuvastatin ≥ 10 mg / dag, atorvastatin ≥ 20 mg / dag, simvastatin ≥ 40 mg / dag. Forfatterne antar at rabdomyolyse og mulig blokkering av koenzym Q10- produksjon av statiner er ansvarlige for disse bivirkningene.
Andre bivirkningerDet er også bivirkninger på grunn av hemming av produksjonen av koenzym Q10, dolichol, heme A og prenylerte proteiner.
Isolerte tilfeller av hukommelsesforstyrrelser er beskrevet, ofte regressive ved stopp og ikke gjentakende ved gjenopptakelse. Disse lidelsene er ikke funnet med høyere frekvens i randomiserte studier.
Risikoen for grå stær kan økes, men denne risikoen er fortsatt diskutert.
Akira Endo og Masao Kuroda isolerte i 1973 mevastatin, den første hemmeren av HMG-CoA-reduktase, og målet var å finne et nytt antibiotikum , og hemming av dette enzymet kunne forårsake død av visse bakterier. Dette statinet er isolert fra kulturmediet til formene Penicillium citrinum og Aspergillus terreus , fordi det er med denne forbindelsen soppene ødelegger membranene til bakteriene ved å frata dem steroler. Den fordelaktige rollen til dette molekylet i å redusere kolesterolnivået ble nevnt av Brown på slutten av 1970-tallet.
Den lovastatin ble den første markedsført av Merck på 1987 , etterfulgt av simvastatin ( 1988 ), den pravastatin ( 1991 ), den fluvastatin ( 1994 ), den atorvastatin ( 1997 ) og rosuvastatin (2003). Den cerivastatin ble introdusert i 1998 , men trukket tilbake fra markedet tre år senere på grunn av alvorlige bivirkninger (høyt antall tilfeller av rabdomyolyse med akutt nyresvikt) og død.
Den første studien som viser fordeler med behandling hos koronarpasienter, stammer fra 1994. Det er 4S-studien ("Scandinavian Simvastatin Survival Study" The Lancet , 1994)
200 millioner mennesker bruker statiner over hele verden, inkludert 30 millioner i USA i 2013. En fjerdedel av amerikanerne over 40 bruker lipidsenkende medisiner, og ni tideler av disse er på statiner i 2012.