Kompleks alfa dehydrogenase-cetoglutarat

2-oksoglutarat dehydrogenase Beskrivelse av dette bildet, også kommentert nedenfor Struktur av en E. coli E1 ( PDB  2JGD ) Nøkkeldata
EF nr. EC 1.2.4.2
CAS-nummer 9031-02-1
Kofaktor (er) TPP
Enzymaktivitet
IUBMB IUBMB-oppføring
IntEnz IntEnz-visning
BRENDA BRENDA inngang
KEGG KEGG-inngang
MetaCyc Metabolisk vei
PRIAM Profil
FBD Strukturer
GÅ AmiGO / EGO
Dihydrolipoamid
S- succinyltransferase Beskrivelse av dette bildet, også kommentert nedenfor Struktur av en E. coli E2 ( PDB  1C4T ) Nøkkeldata
EF nr. EC 2.3.1.61
CAS-nummer 9032-28-4
Enzymaktivitet
IUBMB IUBMB-oppføring
IntEnz IntEnz-visning
BRENDA BRENDA inngang
KEGG KEGG-inngang
MetaCyc Metabolisk vei
PRIAM Profil
FBD Strukturer
GÅ AmiGO / EGO
Dihydrolipoyldehydrogenase Beskrivelse av dette bildet, også kommentert nedenfor Struktur av en menneskelig E3 ( PDB  1ZY8 ). Nøkkeldata
EF nr. EC 1.8.1.4
CAS-nummer 9001-18-7
Kofaktor (er) ADM
Enzymaktivitet
IUBMB IUBMB-oppføring
IntEnz IntEnz-visning
BRENDA BRENDA inngang
KEGG KEGG-inngang
MetaCyc Metabolisk vei
PRIAM Profil
FBD Strukturer
GÅ AmiGO / EGO

Den α-ketoglutarat dehydrogenase- kompleks , også kalt den oksoglutarat dehydrogenase-komplekset ( OGDC ), er kombinasjonen av tre enzymer - en dekarboksylase , et acyltransferase og en oxidoreduktase - opptrer etter hverandre i denne rekkefølge for å katalysere den reaksjon  :

Alpha-Ketoglutarat.svg + CoA-SH + NAD +  →  NADH + H + + CO 2 + Succinyl-CoA.svg
α-ketoglutarat Succinyl-CoA

Dette enzymkomplekset er involvert i tre metabolske veier  : Krebs-syklusen , lysin- nedbrytning og tryptofanmetabolisme . Det er strukturelt relatert til pyruvatdehydrogenasekomplekset og til 3-metyl-2-oksobutanoatdehydrogenase-komplekset . De tre enzymene som utgjør komplekset er:

  Enzym     Forkortelse.     Medfaktorer  
  α-ketoglutarat dehydrogenase
  EC 1.2.4.2  : dekarboksylase 		E1   Tiaminpyrofosfat
  (TPP)
  Dihydrolipoamid S-succinyltransferase
  EC 2.3.1.61  : acyltransferase 		E2   Lipoamid / dihydrolipoamid
  Coenzyme A (CoA-SH)
  Dihydrolipoyl dehydrogenase
  EC 1.8.1.4  : oxidoreductase 		E3   Flavinadenindinukleotid (FAD)
  nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD + )  


Mekanismen for denne reaksjonen, som suksessivt involverer enzymene E1, E2 og E3, hver med sine medfaktorer , er ganske kompliserte, og kan oppsummeres av det forenklede diagrammet nedenfor:

Regulering

Α-ketoglutarat dehydrogenase komplekset er et viktig punkt for regulering av Krebs syklusen . Det hemmes av dets reaksjonsprodukter, det vil si av succinyl-CoA og NADH , og når cellenes energilast er høy. Spesielt inhiberes det når konsentrasjonsforholdene [ ATP ] / [ ADP ] , [ NADH ] / [ NAD + ] og [ succinyl-CoA ] / [ CoA ] er høye. I kontrast er ADP og kationene av magnesium Mg 2+ og kalsium Ca 2+ aktivatorer allosterisk kompleks. Disse allosteriske effektorer virker i hovedsak på enzymet El, det vil si a-ketoglutarat dehydrogenase i seg selv, men de to andre enzymene er også i stand til allosterisk regulering.

Reguleringen av α-ketoglutarat dehydrogenase-komplekset virker med ricochet på oksidativ fosforylering og produksjonen av ATP ved å modulere mengden reduserte koenzymer , og spesielt NADH, som er tilstede i cellene, og mer presist i mitokondriene i eukaryoter  : aktivering av α-ketoglutarat dehydrogenase-komplekset akselererer oksidativ fosforylering og øker ATP-produksjonen ved å øke strømmen av elektroner injisert i luftveiskjeden fra NADH.

Ved å aktivere luftveiskjeden øker α-ketoglutarat dehydrogenase-komplekset produksjonen av frie radikaler , noe som kan føre til oksidativt stress . Dette enzymatiske komplekset er sannsynligvis i stand til å reagere på økningen i frie radikaler i cellen ved å redusere dens aktivitet, noe som gjør det mulig å begrense skaden forårsaket av reaktive oksygenderivater . Mer presist kan den gjennomgå en fullstendig reversibel hemming i nærvær av en høy konsentrasjon av frie radikaler, hemming som kan være total i ekstreme tilfeller. Det antas at den forbigående inhibering av mitokondrie-komplekset oppstår fra den reversible glutation  (en) av den liponsyre -bindende domene av E2-enzymet, dvs. dihydrolipoamid S -succinyltransferase . Glutationionylering er en posttranslasjonell modifisering som spesielt forekommer i nærvær av frie radikaler og kan løftes under antioksidanteffekten av glutaredoksin . Denne modifikasjonen har den effekten at den beskytter liponsyren mot oksidasjon .

Stressrespons

Α-ketoglutaratdehydrogenasekomplekset spiller en rolle i den cellulære responsen på akutt eksponering for stress. Dens midlertidige hemming følges faktisk av en økning i aktivitet når den løftes, noe som senere gjør det mulig å kompensere for eksponering for akutt stress ved overaktivitet av a-ketoglutaratdehydrogenase-komplekset.

Effektene av akutt eksponering for stress tolereres generelt bedre av celler enn ved langvarig eller kronisk eksponering når disse effektene akkumuleres. Reaktivering av α-ketoglutarat dehydrogenase-komplekset etter inhibering på grunn av stress kan være oppbrukt når inhiberingen blir for stor. Spesielt kan cellulært stress føre til en forstyrrelse av biosyntese av glutamat , som i tillegg til dets strukturelle rolle som en proteinogen aminosyre , også er en nevrotransmitter . Den nevrotoksisitet av glutamat i hjernen resultater fra sitt akkumulering etter hyppige eller for lengre episoder av stress. Denne akkumuleringen kan ikke absorberes når reaksjonen av α-ketoglutarat dehydrogenase-komplekset slutter å være effektiv, og det er her patologier kan utvikle seg.

Et defekt α-ketoglutarat dehydrogenase-kompleks kan også sensibilisere cellen for andre giftstoffer som kan føre til nevrodegenerasjon .

Merknader og referanser

  1. (i) René AW Frank, Amanda J. Price, Fred D. Northrop, Richard N. Perham og Ben F. Luisi , "  Crystal Structure of the E1 Component of the Escherichia coli 2-Oxoglutarate Multienzyme Dehydrogenase Complex  " , Journal of Molecular Biology , vol.  368, n o  3, 4. mai 2007, s.  639-651 ( PMID  17367808 , DOI  10.1016 / j.jmb.2007.01.080 , les online )
  2. (i) James E. Knapp Donald Carroll, Janet E. Lawson, Stephen R. Ernst, Lester J. Reed og Marvin L. Hackert , "  xpression, rensing og strukturell analyse av den trimere formen av det katalytiske domenet til Escherichia coli dihydrolipoamid succinyltransferase  ” , Protein Science , vol.  9, n o  1, januar 2000, s.  37-48 ( PMID  10739245 , PMCID  2144448 , DOI  10.1110 / ps.9.1.37 , les online )
  3. (i) Ewa M. Ciszak Anna Makal, Young S. Hong, K. Ananthalakshmy Vettaikkorumakankauv Lyubov G. Korotchkina og Mulchand S. Patel , "  How dihydrolipoamid dehydrogenase-bindende protein binder dihydrolipoamid dehydrogenase i den menneskelige pyruvatdehydrogenase Complex  " , Journal of Biological Chemistry , vol.  281, n o  1, 6. januar 2006, s.  648-655 ( PMID  16263718 , DOI  10.1074 / jbc.M507850200 , les online )
  4. (en) Slawomir Strumilo , “  Ofte ignorert fakta om kontrollen av 2-oksoglutarat dehydrogenase-komplekset  ” , Biochemistry and Molecular Biology Education , vol.  33, n o  4, Juli 2005, s.  284-287 ( DOI  10.1002 / bmb.2005.49403304284 , les online )
  5. (in) Feng Qi, Ranjan K. Pradhan, K. Ranjan Dash og Daniel A. Beard , "  Detaljert kinetikk og regulering av pattedyrs 2-oksoglutaratdehydrogenase  " , BMC Biochemistry , vol.  12, 26. september 2011, s.  53 ( PMID  21943256 , PMCID  3195097 , DOI  10.1186 / 1471-2091-12-53 , les online )
  6. (in) Laszlo Tretter og Vera Adam-Vizi , "  Alpha-ketoglutarate dehydrogenase: a target generator and of oxidative stress  " , Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Serie B, Biological Sciences , vol.  360, n o  1464 29. desember 2005, s.  2335-2345 ( PMID  16321804 , PMCID  1569585 , DOI  10.1098 / rstb.2005.1764 , JSTOR  30041424 , les online )
  7. (i) Aaron L. McLain, Pamela A. Szweda og Luke I. Szweda , "  α-Ketoglutarate dehydrogenase: A mitochondrial redox sensor  " , Free Radical Research , vol.  45, n o  1, januar 2011, s.  29-36 ( PMID  21110783 , PMCID  3169906 , DOI  10.3109 / 10715762.2010.534163 , les online )
  8. (no) Aaron L. McLain, Peter J. Cormier, Michael Kinter og Luke I. Szweda , “  Glutationionation of α-ketoglutarate dehydrogenase: The chemical nature and relative susceptibility of cofactor lipoic acid to modification  ” , Free Radical Biology and Medicine , vol.  61, August 2013, s.  161-169 ( PMID  23567190 , PMCID  3883985 , DOI  10.1016 / j.freeradbiomed.2013.03.020 , les online )
  9. (in) Milana AB Applegate, Kenneth M. Humphries og Luke I. Szweda , "  Reversible Inhibition of α-Ketoglutarate Dehydrogenase by Hydrogen Peroxide: Glutathionylation and Protection of Lipoic Acid  " , Biochemistry , vol.  47, n o  1, 8. januar 2008, s.  473-478 ( PMID  18081316 , DOI  10.1021 / bi7017464 , les online )
  10. (en) Anastasia Graf, Lidia Trofimova, Alexandra Loshinskaja, Garik Mkrtchyan, Anastasiia Strokina, Maxim Lovat, Adam Tylicky, Slawomir Strumilo, Lucien Bettendorff og Victoria I. Bunik , “  Oppregulering av 2-oksoglutarat a dehydrogenase as stressrespons  ” , The International Journal of Biochemistry & Cell Biology , vol.  45, n o  1, Januar 2013, s.  175-189 ( PMID  22814169 , DOI  10.1016 / j.biocel.2012.07.002 , les online )
  11. (i) Gary E. Gibson, John P. Blass, M. Flint Beal og Victoria Bunik , "  The α-ketoglutarate-dehydrogenase complex: a mediator entre mitochondria and oxidative stress in neurodegeneration  " , Molecular Neurobiology , Vol.  31, n o  1, Februar 2005, s.  43-63 ( PMID  15953811 , DOI  10.1385 / MN: 31: 1-3: 043 , les online )