Remdesivir | ||
Struktur av remdesivir | ||
Identifikasjon | ||
---|---|---|
IUPAC-navn | (2 S ) -2 - [[[(2 R , 3 S , 4 R , 5 R ) -5- (4-aminopyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-7-yl) 2-etylbutyl -5-cyano-3,4-dihydroksyoksolan-2-yl] metoksy-fenoksyfosforyl] amino] propanoat | |
Synonymer |
GS-5734 |
|
N o CAS | ||
N o ECHA | 100.302.974 | |
DrugBank | DB14761 | |
PubChem | 121304016 | |
SMIL |
CCC (CC) COC (= O) [C @ H] (C) N [P @] (= O) (OC [C @ H) 1 [C @ H] ([C @ H] ([C @ ] (O1) (C # N) C2 = CC = C3N2N = CN = C3N) O) O) OC4 = CC = CC = C4 , |
|
InChI |
Std. InChI: InChI = 1S / C27H35N6O8P / c1-4-18 (5-2) 13-38-26 (36) 17 (3) 32-42 (37,41-19-9-7-6-8- 10-19) 39-14-21-23 (34) 24 (35) 27 (15-28,40-21) 22-12-11-20-25 (29) 30-16-31-33 (20) 22 / h6-12.16-18.21.23-24.34-35H, 4-5.13-14H2.1-3H3, (H, 32.37) (H2,29,30.31) / t17 -, 21 +, 23 +, 24 +, 27 -, 42- / m0 / s1 Std. InChIKey: RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N |
|
Kjemiske egenskaper | ||
Formel |
C 27 H 35 N 6 O 8 P |
|
Molarmasse | 602,576 ± 0,0277 g / mol C 53,82%, H 5,85%, N 13,95%, O 21,24%, P 5,14%, |
|
Enheter av SI og STP med mindre annet er oppgitt. | ||
Den remdésivir (koden GS-5734 ) er en monofosfat-derivat av en nukleosid-analog av adenin skapt av laboratoriet Gilead Sciences å behandle Ebola virussykdom og infeksjoner med virus Marburg . Deretter viste han aktivitet mot andre RNA-virus som var strandet som respiratorisk syncytialvirus , Junin-viruset , Lassa-viruset , Nipah-viruset og den slags Henipavirus generelt, og koronavirusene , inkludert MERS-CoV og SARS-CoV .
Remdesivir er det eneste medikamentet som er effektivt til behandling av kattinfeksjonell peritonitt (FIP), en dødelig sykdom forårsaket av felint coronavirus (FCoV). I 2020 blir den testet mot SARS-CoV-2- virusinfeksjoner .
I juni 2020, før han hadde solide bevis på effektivitet, selger Gilead det i USA for 2340 dollar behandlingen. Mange anser denne prisen som veldig høy, spesielt i forhold til produksjonskostnadene og den estimerte effektiviteten på det nåværende tidspunkt.
Dens markedsføring er godkjent 3. juli 2020 under navnet Veklury . Det refunderes ikke av sosial sikkerhet i Frankrike, men det er en aksje i Europa og i Frankrike. Etter en første ordre på 33 380 doser, bestiller EU-kommisjonen 500 000 doser i begynnelsen av oktober 2020.
Endelig, 20. november 2020 bekrefter WHO, på grunnlag av flere studier, at remdesivir "ikke anbefales for pasienter innlagt på sykehus for Covid-19, uavhengig av graden av sykdommen, fordi det Det er foreløpig ingen bevis for at det forbedrer overlevelsen eller at den unngår å bli plassert på kunstig ventilasjon ” . Professor Didier Raoult beskriver Remdesivir som et mutagent middel.
In vitro- tester indikerer at remdesivir er effektiv mot et bredt utvalg av virus, inkludert MERS-CoV .
I en region der menneskers sikkerhet ikke er garantert, hvor styring er upålitelig, hvor strømforsyningen er usikker, der transport av prøver ofte er problematisk og til slutt en region der ulike smittsomme sykdommer er veldig. Imidlertid gjennomfører en terapeutisk prøve i samsvar med med standardene for bevisbasert medisin er fortsatt en utfordring.
Det ble brukt mot Ebola-viruset under 2013-2016-epidemien i Vest-Afrika . Imidlertid har det ikke vist seg å være spesielt effektivt mot filovirus , behandlinger basert på monoklonale antistoffer som mAb114 (en) og REGN-EB3 (en) har vært mer effektive.
Fra januar 2020, er dette antivirale stoffet identifisert som et medikamentalternativ som skal evalueres mot Covid-19 , på grunnlag av data om dets in vitro- og in vivo-aktivitet på koronavirusene MERS-CoV og SARS-CoV. Spesielt GS-441524, et annet navn for remdesivir, er det eneste medikamentet som er effektivt til behandling av kattinfeksiøs peritonitt (FIP), en dødelig sykdom hos katter forårsaket av FCoV , et koronavirus.
SARS-CoV-2 og FCoV er de eneste identifiserte coronavirus som kan reprodusere i en hvit blodlegeme, i dette tilfellet makrofager . FCoV har normalt en tropisme for tarmceller og er relativt godartet. Vaksinene utviklet mot FCoV har forsøkt å aktivere antistoffer mot protein S. I nærvær av antistoffer som er direkte rettet mot protein S, muterer dette coronavirus og antistoffene blir ikke-nøytraliserende. Ved å avlede antistoffene for egen fordel for å infisere makrofager, utvikler viruset en tropisme for denne hvite blodcellen der den aktivt replikerer. Dette degenererer til kattinfeksiøs peritonitt (FIP).
Remdesivir blir undersøkt mot SARS-CoV-2 , etter et lovende pasientresultat. Sammen med klorokin og lopinavir / ritonavir var det tidligmars 2020av de tre legemidlene som anses som de mest lovende mot SARS-CoV-2, særlig etter en kinesisk studie publisert på4. februar 2020der den ble kombinert med klorokin med signifikante resultater, men in vitro .
Tidlig i mars i USA, på grunn av mangel på dobbeltblind randomiserte kliniske studier, dommer Zhang Zuofeng, professor i epidemiologi og assisterende dekan for forskning ved School of Public Health ved University of California i Los Angeles (UCLA) at effektene av stoffet er ikke vitenskapelig overbevisende in vivo . Til slutt, i november 2020, erklærte WHO det ineffektivt på dette emnet, med tanke på resultatene av Solidarity Trial .
22. oktober godkjente imidlertid FDA bruk av remdesivir hos voksne eller i pediatrisk bruk (over 12 år og veier 40 kg) til behandling av Covid-19 når sykehusinnleggelse er nødvendig. Faktisk, selv om Solidarity Trial- studien ikke klarte å bevise en signifikant forskjell i dødelighet, ser det ut som "Adaptive Covid-19 Treatment Trial" -studien å bevise på solid grunnlag at remdesivir ville redusere varigheten av rehabiliteringen. Likevel, ifølge Daniel Rubin et al., "Fraværet av en demonstrert overlevelsesfordel fremhever behovet for fortsatt terapeutisk utvikling"
Vitenskapelige essays og publikasjoner29. april 2020 publiserer Lancet de komplette resultatene av en første multisenter randomisert studie utført i Kina på 237 voksne frivillige, over 18 år, dobbeltblind og placebokontrollert som det ikke er mulig å konkludere med gunstige effekter av remdesivir. . Studien var planlagt på et større antall tilfeller, men dette tallet ble ikke nådd på grunn av epidemien i denne regionen. Ytterligere studier på et større antall pasienter er nødvendig for å bekrefte eller tilbakevise disse resultatene.
I mai 2020 sa Gilead- laboratoriet , som eier patentene for remdesivir, i en pressemelding at det hadde lykkes å redusere molekylets produksjonssyklus fra ett år til seks måneder. For å øke tilgjengeligheten diskuterer laboratoriet imidlertid å gi en gratis lisens til selskaper som er klare til å starte denne produksjonen. På den tiden hadde Gilead et lager på 1,5 millioner doser, som han sa ga gratis for å behandle pasienter med alvorlige symptomer på Covid-19.
22. mai viste foreløpige resultater fra en randomisert kontrollert studie av 1063 pasienter, publisert i The New England Journal of Medicine , at pasienter som fikk behandlingen klinisk helbredet i gjennomsnitt på 11 dager sammenlignet med 15 dager for sykdommen. "Placebo" -gruppen . På den annen side er forskjellen i dødelighet mellom de to gruppene for liten til å utelukke tilfeldighetsfaktoren i analysen av resultatene (7,1% i den behandlede gruppen mot 11,9% i placebogruppen). Resultatene av stoffet er bedre hos de mindre alvorlig rammede pasientene. Studien ble stoppet for tidlig, noe som vakte kritikk fordi det gjør det vanskelig å vite om stoffet har en pålitelig effekt på dødeligheten. På bakgrunn av disse foreløpige resultatene ga FDA en tillatelse til bruk, slik at amerikanske sykehus kunne forskrive remdesivir til pasienter i intensivbehandling.
De 30. juni 2020er forhåndspublisert resultatene av en studie på fem pasienter innlagt på Bichat sykehus mellom24. januar og 1 st mars. Remdesivir-infusjon var assosiert med redusert viral belastning av nasofaryngeale prøver til tross for aktiv replikasjon i nedre luftveisområdet hos to pasienter. Behandlingen måtte stoppes på grunn av bivirkninger hos 4 av 5 pasienter: to forhøyninger av alaninaminotransferase og to nyresvikt.
15. oktober 2020 konkluderer delrapporten fra Solidarity Trial at remdesivir, hydroksyklorokin, lopinavir og interferon ikke har en merkbar signifikant effekt på pasienter innlagt på sykehus for Covid-19, at dette enten når det gjelder dødelighet, ventilasjonsinitiering eller lengde av sykehusinnleggelse.
Den Adaptive Covid-19 Treatment Trial studien , hvis den ikke motsier Solidaritet Trial , synes å indikere at remdesivir akselererer utvinning tid til pasientene. 29-dagers dødeligheten var 11% i remdesivir-gruppen sammenlignet med 15% i placebogruppen - et resultat som gir usikkerhet om remdesivir gir en overlevelsesfordel i tillegg til å akselerere restitusjonstiden.
Mens testene av remdesivir ble forlatt i januar 2021 på grunn av effektivitet, kunngjorde Det europeiske legemiddelkontoret (EMA), i slutten av februar 2021, "planer om å gi en uttalelse før sommeren om mulig bruk" av remdesivir " å behandle pasienter med COVID-19 som ikke trenger respiratorisk hjelp ".
I USA3. oktober 2020 ble det kunngjort at remdesivir var et av legemidlene som ble forskrevet til USAs president etter sykehusinnleggelsen. Også den 22. oktober godkjente Food and Drug Administration (FDA) remdesivir for bruk mot SARS-CoV-2 coronavirus i USA, det første medikamentet som mottok denne statusen.
På europeisk nivåDe 25. juni 2020anbefaler Det europeiske legemiddelkontoret (EMA) godkjenning av en betinget markedsføring av antiviral remdeivir i EU for pasienter med SARS-CoV-2 , noe som gjør det til det første medikamentet mot Covid-19 som anbefales for godkjenning i EU . Den europeiske autorisasjonen ble utstedt den3. juli 2020.
De 28. juli 2020, signerer EU-kommisjonen en kontrakt med Gilead og finansierer en behandling av Covid-19 for 30 000 europeiske pasienter med alvorlige symptomer, til et samlet beløp på 70 millioner euro.
8. oktober 2020 signerte Brussel-kommisjonen en rammeavtale med Gilead-laboratoriet for å kunne kjøpe 500 000 doser remdesivir, til 2000 euro per intravenøs dose, eller totalt 1.035 milliarder euro, eller 3 millioner doser.
Avtalt pris for hver behandlingssyklus er 2070 euro ($ 2.440) (beregninger av et forskerteam hadde anslått produksjonskostnadene til $ 5,58 for en seksdosebehandling - $ 0,93 / dose -). På denne datoen, ifølge Liberation , hadde man allerede gitt advarsler om mulige bivirkninger og Gilead ble informert om den forestående publiseringen av nye resultater "veldig ugunstig for molekylet".
Medlemsstatene har da muligheten til å plassere en ordre under denne kontrakten, uten å være pålagt å gjøre det. avtalen hadde som mål å garantere en kjøpesum og dosetilgjengelighet. Ved utgangen av november 2020, før publiseringen av WHO-anbefalingen, ville 17,3% av kontrollerbare doser ha blitt kjøpt (dvs. i begynnelsen av desember totalt 640 000 doser), til sammen 220 millioner euro. Euro Frankrike er ikke, Imidlertid har en av medlemsstatene lagt inn en ordre. Belgia, hvis ordre ble plassert etter de negative resultatene av Solidaritet, brukte 4,3 millioner euro gjennom denne kontrakten. Tyskland har bestilt 155 000 doser, Italia 147 500.
Deretter stiller flere presseartikler spørsmålstegn ved hvilke betingelser EU var i stand til å inngå denne rammekontrakten med det amerikanske farmasøytiske selskapet. Likevel "planlegger ikke kommisjonen å reforhandle kontrakten", selv om MEPs inkludert Michèle Rivasi ber om refusjon av beløpene som er forpliktet til ordrene. Det skal bemerkes at i EU-kommisjonen er det de samme menneskene, hvis identitet er blitt holdt hemmelig, som gjorde forhandlingene med laboratoriene for remdesivir og for de forskjellige vaksinene.
I FrankrikeI Frankrike, den 11. mars 2020den High Council of Public Health (HCSP) anbefaler det "på en medfølende grunnlag" for alvorlige tilfeller av Covid-19, minner i en supplerende mening (av23. mars) at til dags dato "er sikkerhetsdataene som er tilgjengelige for dette legemidlet hovedsakelig avledet på dette stadiet fra data publisert om dets kliniske utvikling i behandlingen av pasienter smittet med Ebola-viruset" . I mars 2020 gjennomgår remdesivir flere randomiserte kliniske studier i Frankrike på pasienter smittet med SARS-CoV-2-viruset, spesielt i alvorlige tilfeller.
Disse pasientene blir under nøye klinisk overvåking, med tanke på mulige effekter av injeksjonen (spesielt arteriell hypotensjon ), samt deres nyre- og leverfunksjoner, "i forbindelse med risikoprofilen. Faktisk har nyrene blitt identifisert som et målorgan for toksisitet i ikke-kliniske studier, og i kliniske studier er det rapportert forbigående økning i ALAT og / eller ASAT ” . “På dette stadiet er doseringen evaluert i flertallet av kliniske studier for behandling av alvorlig infeksjon med SARS-CoV-2-viruset den samme som den som brukes til behandling av Ebola-virusinfeksjon, nemlig hos personer ≥ 40 kg : 200 mg på D1, deretter 100 mg / dag fra D2 til D10 ” .
I September 2020, laboratoriet som hadde bedt åpenhetskommisjonen til High Authority for Health (HAS) om å evaluere legemidlet sitt med sikte på refusjon, trekker tilbake forespørselen etter å ha fått vite om de foreløpige konklusjonene fra HAS's transparenskommisjon til tross for en gunstig mening refusjon.
HAR likevel offentliggjort sin oppfatning:
”På slutten av vurderingen vurderer HAS at tilgang til refusjon bare er berettiget i en befolkning som er mindre enn MA, det er bare hos pasienter i alderen 12 år og over og som veier minst 40 kg, innlagt på sykehus for COVID-19 med lungebetennelse som krever oksygenbehandling med lav strømning.
[...]
HAS anser at tilgang til refusjon ikke er berettiget for pasienter innlagt på sykehus for COVID-19 med lungebetennelse som krever oksygenbehandling med høy strømning, eller oksygenbehandling under ikke-invasiv eller invasiv assistert ventilasjon eller oksygenbehandling ved ekstrakorporeal membran, ingen klinisk fordel har blitt foreslått i disse populasjonene fra tilgjengelige data ”
.
30. oktober 2020 sa professor Didier Raoult at han vurderte å inngi en klage mot ANSM og dets direktør for ulovlig interesse og fare for andres liv for hans avslag på RTU for hydroksyklorokin, mens remdesivir var i stand til å dra nytte av en ATU . Dominique Martin, direktør for ANSM, indikerer at han hørte om denne prosedyren gjennom sosiale nettverk, men hevder at han ikke ble innkalt eller informert av påtalemyndigheten om åpningen av denne prosedyren.
3. desember 2020 bestemmer High Council of Public Health å begrense bruken til randomiserte kliniske studier . De 15 900 dosene som fremdeles er på lager, blir ikke distribuert til helseinstitusjoner, siden remdesivir ikke lenger er en del av det terapeutiske arsenalet mot Covid-19.
WHO posisjonI lys av resultatene av Solidarity- rettssaken erklærte det europeiske intensivselskapet og deretter WHO at dette legemidlet ikke burde brukes rutinemessig hos COVID-19-pasienter fordi det ikke er bevis for at det forbedrer overlevelsen eller redusert behov for ventilasjon.
20. november 2020 skrev WHO (i en pressemelding ) at “det antivirale medikamentet remdesivir anbefales ikke til pasienter innlagt på sykehus for Covid-19, uavhengig av graden av sykdommen, fordi det foreløpig ikke er noen bevis at den forbedrer overlevelsen eller at den unngår å bli plassert på kunstig ventilasjon , og til og med legger til "muligheten for betydelige bivirkninger".
Remdesivir er et prodrug ; den må metaboliseres for å gi sin aktive form GS-441524.
Det er en analog av nukleotid som likner det adenosin som avbryter RNA-polymerase av virale og unnslipper til feilkorrigering ved exoribonuclease , som senker produksjonen av RNA- virus.
Det er ikke kjent om denne forbindelsen forårsaker for tidlig avslutning av RNA-kjeder eller introduserer mutasjoner i dem . På den annen side er det kjent at den RNA-avhengige RNA-polymerase av Ebola-viruset i det vesentlige inhiberes ved avslutning av kjeden noen få nukleotider nedstrøms inhibitoren.
Et WHO-ekspertpanel understreket i sine konklusjoner "muligheten for betydelige bivirkninger". Spesielt bruk av dette legemidlet kan forårsake nyreskade , ifølge professor Arnaud Hot, medisinsk leder ved Édouard-Herriot sykehus i Lyon, og ifølge det europeiske legemiddelkontoret som også nevner leverproblemer.