BRCA1 | |||||||||||||||||||
![]() Representasjon av en menneskelig BRCA1 ( PDB 1JM7 ). | |||||||||||||||||||
Hovedtrekkene | |||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Symbol | BRCA1 | ||||||||||||||||||
Synonymer | Brystkreft 1 , PSCP, RNF53, PPP1R53, BRCC1, PNCA4, BRCAI, IRIS, FANCS, BROVCA1 | ||||||||||||||||||
Homo sapiens | |||||||||||||||||||
Locus | 17 q 21.31 | ||||||||||||||||||
Molekylær vekt | 207 721 Da | ||||||||||||||||||
Antall rester | 1863 aminosyrer | ||||||||||||||||||
Koblinger tilgjengelig fra GeneCards og HUGO . | |||||||||||||||||||
|
Den BRCA1 genet (forkortelse for brystkreft 1 ) er et humant gen oppdaget i 1990 av Mary-Claire konge , som tilhører en klasse av tumorsuppressorgener , som opprettholder genomisk integritet for å forhindre ukontrollert spredning av brystceller .
BRCA1-proteinet er multifaktorielt: det er involvert i å reparere DNA-skade , ubiquitinering , transkripsjonsregulering , så vel som i andre funksjoner. Variasjoner i genet har vært implisert i en rekke arvelige kreftformer , som bryst- , eggstokkreft og prostatakreft .
BRCA1-genet er lokalisert på den lange armen (q) av kromosom 17 ved bånd 21 , mellom baseparene 38.449.843 og 38.530.933.
Dette genet, som består av 22 eksoner, koder via et messenger RNA et protein som består av 1863 aminosyrer .
BRCA1-proteinet er direkte involvert i reparasjonen av skadet DNA . I kjernen til mange normale celletyper antas BRCA1-proteinet å samhandle med RAD51- proteinet under reparasjon av DNA- dobbeltstrengsbrudd , selv om detaljene og betydningen av denne interaksjonen fortsatt blir undersøkt. Gjenstand for debatt. Disse bruddene kan være forårsaket av naturlig stråling eller annen eksponering, men oppstår også når kromosomer utveksler genetisk materiale under en bestemt type celledeling som skaper sæd og oocytter : meiose . BRCA2- proteinet , som har en funksjon som ligner på BRCA1, interagerer også med RAD51-proteinet. Ved å handle på reparasjon av DNA-skade , spiller disse tre proteinene en rolle for å opprettholde stabiliteten til det menneskelige genomet.
BRCA1-proteinet binder seg direkte til DNA . Denne evnen til å binde til DNA bidrar til dets evne til å hemme nukleaseaktiviteten til Mre11-Rad50-Nbs1 (en) proteinkomplekset (MRN) eller Mre11- proteinet alene. Denne egenskapen kan forklare hvorfor BRCA1 tillater mer trofast reparasjon av DNA av NHEJ- systemet . BRCA1 tillater også γ-H2AX (et histon fosforylert på serin -139) å lokalisere reparasjonsfokus i dobbeltstrenget DNA , noe som indikerer at det kan spille en rolle i rekrutteringen av reparasjonsfaktorer.
Det er vist at BRCA1 assosiert med det humane RNA- polymerase II- holoenzymet kan rense ekstrakter fra HeLa- kulturer , noe som antyder at det er en komponent i holoenzymet . Imidlertid har etterfølgende forskning motsatt denne hypotesen ved å vise at hovedkomplekset som inneholder BRCA1-proteinet i HeLa-celler er et 2 megadalton- kompleks som inneholder proteinkompleksene SWI / SNF (en) som tjener til å modernisere kromatin . Kunstig binding av BRCA1-proteinet til kromatin har vist seg å dekondensere heterokromatin, selv om tilstedeværelsen av SWI / SNF- komplekset ikke er nødvendig for denne rollen. BRCA1 er i kombinasjon med underenheten NELF-B ( COBRA1 (in) ) til proteinkomplekset NELF (en) (negativ forlengelseskompleks transkripsjonell eller N egativ EL ongation F- aktør ).
Forskning antyder at genene for BRCA1- og BRCA2-proteinene regulerer aktiviteten til andre gener og spiller en avgjørende rolle i embryonal utvikling. BRCA1 samhandler sannsynligvis med mange andre proteiner, inkludert tumorundertrykkere og celledelingssyklusregulatorer.
Visse variasjoner i BRCA1-genet fører til økt risiko for brystkreft. Forskere har identifisert mer enn 600 mutasjoner i BRCA1-genet, hvorav mange er forbundet med økt risiko for kreft.
Disse mutasjonene kan være endringer i ett eller et lite antall DNA- basepar . Disse mutasjonene kan identifiseres ved PCR- og DNA- sekvensering .
I noen tilfeller er store segmenter av DNA modifisert. Disse modifikasjonene kan være en sletting eller en duplisering av en eller flere eksoner av genet. Konvensjonelle metoder for å oppdage mutasjoner (sekvensering) klarer ikke å avsløre disse mutasjonene, og man må bruke andre metoder for å analysere dem: kvantitativ PCR , MLPA ( Multiplex Ligation-avhengig Probe Amplification ) og QMPSF ( Quantitative Multiplex PCR of Fluorescent Fragments Shorts ). Nye metoder har nylig blitt foreslått: HDA (in) ( heteroduplex analyse ) ved multikapillær elektroforese også array CGH ( Comparative Genomic Hybridization-array ) basert på komparativ hybridisering av genomet, eller Molecular Combing som er basert på den fysiske kartleggingen av et "sunt" gen og dets sammenligning med det for det muterte genet som ble studert.
Vanligvis resulterer et mutert BRCA1-gen i et protein som ikke fungerer som det skal fordi det er unormalt kort. Forskere mener at defekte BRCA1-proteiner ikke er i stand til å blokkere mutasjoner som forekommer i andre gener. Disse feilene ville akkumuleres og kunne tillate celler å reprodusere seg ukontrollert for å danne en svulst.
I tillegg til brystkreft kan mutasjoner i BRCA1-genet også øke risikoen for eggstokkreft og prostatakreft . I tillegg har precancerøse lesjoner ( dysplasi ) i egglederen blitt knyttet til mutasjoner i BRCA1-gener.
Genene BRCA1 og BRCA2 var gjenstand for en patentsøknad fra selskapet Myriad i løpet av 1980 ⇔ 1990 , sistnevnte hadde faktisk monopol på mutasjoner som testet på disse genene på bekostning av mange universitetslaboratorier. Myriads tester er imidlertid anerkjent som ufullkomne, men selskapet nektet forslagene fra forskjellige forskningsinstitutter, og blokkerte for enhver innovasjon som ikke kom fra eget laboratorium, og utviklet en ny versjon av testen til en økt kostnad som tillot å frigjøre betydelig fortjeneste. De29. mars 2010, en dommer ved den amerikanske føderale domstolen ugyldiggjør en del av patentene som er arkivert på disse genene.