Interferon

De interferoner ( IFN ) er proteiner ( glykoproteiner den familie av cytokiner ). De blir naturlig produsert av celler i immunsystemet , men også av andre celletyper ( dendrittiske , mononukleære, epitelceller ,  etc. ) avhengig av subtypene.

I de fleste virveldyr produseres de som respons på tilstedeværelsen av en dobbel helix av fremmed RNA i organismen (mer generelt ved tilstedeværelsen av molekylære strukturer assosiert med patogener). Deres rolle er å forsvare kroppen mot patogener som virus , bakterier , parasitter og tumorceller . De gjør dette ved å indusere produksjonen av proteiner for immunfunksjonen (spesielt antiviral og antibakteriell, eller ha en effekt på immunresponsen, og for antiproliferative formål).

Navnet deres interferon gitt i 1957 av Isaacs og Lindenman kommer av det faktum at de forstyrrer viral replikasjon i vertsceller, aktiverer NK-celler og makrofager og forbedrer motstanden til vertsceller. De er derfor en av de mulige indikatorene for en virusinfeksjon .

De brukes i behandlingen av virussykdommer ( hepatitt , papillomavirus , HIV ,  etc. ), muligens innen onkologi (en europeisk og amerikansk studiegruppe om EURAMOS osteosarkom utfører en randomisert studie om terapeutiske strategier for denne typen sarkom ). . De brukes sjeldnere som en forebyggende behandling (høydose interferoner med immunterapi i tilfelle rabies med ansiktsbit).

Typer (hos mennesker)

Tre typer humant interferon eksisterer sammen: to kommer fra celler infisert med et virus, interferonmolekylene frigjøres i små mengder og diffunderer til naboceller for å forhindre viral multiplikasjon der; en tredje type interferon produseres av lymfocytter  :

• Type I interferon  : dette er alle typer interferoner som binder seg til en kompleks celleoverflatereseptor kjent som IFN-α-reseptoren ( IFNAR ) som samler IFNAR1  (en) og IFNAR2  ( kjedekonfigurasjoner ) i) . Type I-interferoner er hos mennesker IFN-α , IFN-β og IFN-ω  ;
• Interferon type II  : relatert IFNGR  (en) (for engelsk  : Interferon-gamma-reseptor ). Hos mennesker er det IFN-γ  ;
• Type III interferon  : den virker på en kompleks reseptor som består av IL10R2 (også kalt CRF2-4) og IFNLR1 ( interleukin 28- reseptor , alfa-underenhet, IL28RA er det menneskelige genet som er involvert) (også kalt CRF2-12).

Alle klasser av interferoner er veldig viktige i kampen mot infeksjoner med RNA- virus , selv om deres aktivitet også er ansvarlig for visse symptomer som muskelsmerter og feber (i kampen mot sykdommen, for eksempel under behandling med interferon).

Prinsipper

Interferonproduksjon er hovedsakelig en respons av celler overfor mikrobielle angrep (bakterielle eller virale) og deres produkter (virale glykoproteiner, viralt RNA , virale eller bakterielle toksin, flagell , CpG-områder ,  etc. ), så vel som mitogener og andre cytokiner ( interleukin 1 , interleukin 2 , Interleukin 12 ) og tumornekrosefaktorer eller proliferasjonsfaktorer ( kolonistimulerende faktor ) for eksempel). Interferoner syntetiseres som respons på utseendet til forskjellige antigener i kroppen.

Naturlige funksjoner

Interferoner er:

• antivirale midler;
• antionkogen;
• aktivatorer av makrofager og naturlige drapsceller (NK lymfocytter);
• de er klasse I og II glykoproteiner som deltar i det viktigste histokompatibilitetskomplekset , og derfor i presentasjonen av fremmede peptider (mikrobielle og virale) til T-lymfocytter .
• soppdrepende middel (via aktivering av ROS- produksjon med nøytrofiler )

Induksjon av interferonproduksjon av virus

De skilles ut når unormale mengder RNA-dobbelhelixer oppdages av immunsystemet inne i cellen .

Det dobbeltstrengede RNA i utlandet i en celle fungerer som en utløser for interferonproduksjonen av denne cellen og naboceller. “  Alarmen  ” gis av en mottaker av TLR- typen ( TLR3 ) fra PRR- familien . Det medfødte immunforsvaret kommer da til spill, med aktivering av transkripsjonsfaktoren IRF3 for å komme til " Beta NF kappa  " -fasen  ). Genet som koder for dette cytokinet aktiveres i en hvilken som helst infisert celle, men det aktiveres også i naboceller for å syntetisere interferon der. Den opprinnelige cellen dør, drept av RNA-viruset; ved viral cytolyse. Det frigjør tusenvis av virus som vil infisere nærliggende celler. Imidlertid vil disse cellene allerede ha begynt å produsere eller motta interferoner, som på en måte "advarte perifere celler om at det var en ulv i folden . " Disse cellene har allerede begynt å produsere store mengder av et protein kalt " proteinkinase R  " (eller PKR , se Proteinkinase R  ) som reaksjon  .

Hvis et virus infiserer en "advarsel" -celle med interferon, aktiveres PKR indirekte av viralt RNA (faktisk av 2'-5'-oligoadenylater produsert av 2'-5'-oligoadenylates. Syntetaser, som produseres på grunn av TLR3-aktivering ). Deretter begynner overføringen av fosfatgrupper ( fosforylering ) til et protein kalt eIF-2 (eIF-2 betyr "  eukaryotisk initieringsfaktor 2  " i eukaryoter ). Etter fosforylering har eIF2 redusert kapasitetsoverføring av RNA og derfor produksjon av proteiner kodet av RNA , noe som bremser eller forhindrer viral replikasjon og hemmer funksjonen til ribosomer i cellen, og dreper virus (og vertscellen hvis responsen er aktivert lenge nok) . Alle RNAene i cellen blir også nedbrutt, noe som reduserer infeksjonen, selv om noe av eIF2 ikke er fosforylert.

I tillegg, som en del av responsen på inflammatoriske signaler, strømmer interferon tilbake til det viktigste histokompatibilitetsklasse I- komplekset (MHC I ), noe som fører til:

• å øke presentasjonen av virale peptider til CD8 T-drapsceller;
• til en endring i den multiprotein enzymkomplekset kalt "  proteasomet  " (da kjent som en immunoproteasome ), ved utveksling av enkelte betaunderenheter for b1i, b2i, b5i, noe som fører til en økning i produksjonen av peptider som er kompatible med MHC I .

Interferon virker på proteinet p53 (et protein som samhandler med virus som infiserer en celle, og er involvert i visse kreftformer ). Interferon virker på sistnevnte som en induserer som forårsaker en økning i produksjonen av p53-genet. Dette fremmer celle- apoptose , som begrenser virusets evne til å duplisere seg selv.

En økning i transkripsjonsnivåer blir også observert i uinfiserte celler, men bare infiserte celler utløser apoptose. Denne økte transkripsjonen kan tjene til å forberede truede celler og en raskere reaksjon i tilfelle infeksjon. Når p53-proteinet induseres av viral tilstedeværelse, oppfører det seg annerledes enn det vanligvis gjør. Noen p53-gener uttrykkes under påvirkning av virusbelastning, men andre, spesielt de som reagerer på DNA-skade, er ikke det. Et av genene som ikke er aktivert ( p21 ) kan fremme celleoverlevelse. Å opprettholde dette inaktive genet vil bidra til å fremme den apoptotiske effekten. Interferon forbedrer de apoptotiske effektene av p53, men det er imidlertid ikke strengt nødvendig. Normale celler viser en sterkere apoptotisk respons enn celler uten p53 Interferon har vist terapeutisk fordel mot visse kreftformer, muligens på grunn av dens virkning på p53, noe som gjør det nyttig som et supplement til eller som erstatning for p53-aktiverende medisinsk cellegift , men det kan også gir uønskede bivirkninger, hvorav noen kan være alvorlige, alvorlige og langvarige.

Kinetikk i kroppen

Interferoner krysser sjelden placentabarrieren , men kan krysse blod-hjerne-barrieren .

Deres metabolisme og utskillelse av interferonmetabolitter foregår hovedsakelig i lever og nyrer .

Farmasøytisk bruk

De brukes:

• som antiinfektiøse og anti-onkogene stoffer, spesielt (i kombinasjon med cellegift og strålebehandling ) mot mange kreftformer;
• ved behandling av multippel sklerose ( interferon beta-1a );
• ved behandling av kronisk hepatitt C ( interferon alfa-2b ); mer enn 50% av hepatitt C behandlet med interferon reagerer på behandling med varig eliminering av viruset (i henhold til blodprøver og hepatiske histologiske studier på biopsi ). Å gi interferon umiddelbart etter infeksjon kan også forhindre kronisk hepatitt C-infeksjon , men dette kan sjelden gjøres fordi personer med HCV ikke viser symptomer i flere måneder eller til og med år.
• i forebygging av virale luftveissykdommer slik som forkjølelse og influensa , ved intranasal administrering av svært lave doser interferon. Denne behandlingen er mye brukt i Øst-Europa og Russland , men mekanismene for deres virkning er ikke fullstendig forstått (det anslås vanligvis at høyere doser av flere størrelsesordener er nødvendige for å ha en effekt på disse virusene.). Dette er grunnen til at de fleste vestlige forskere er skeptiske til effektiviteten av denne behandlingen.

Kanskje interferonbehandling kan beskyttelse mot senere kreft .

Typer av terapeutiske interferoner

Flere typer interferon er nå godkjent for bruk hos mennesker.

I USA , er Food and Drug Administration (FDA) godkjente i 2001 og 2002 flere formler av "  pegylert interferon alfa  " der polyetylenglykol har blitt lagt til interferon å gjøre det vare lenger i kroppen.. Denne "  pegylerte  " formen injiseres en gang i uken i stedet for tre for konvensjonelle interferonbehandlinger. Brukes i kombinasjon med antivirale midler ( f.eks. Ribavirin ), gir pegylert interferon varig kur på 75% eller mer hos personer med hepatitt C genotype 2 eller 3 (lett å behandle), men er fortsatt lavere 50% hos personer med genotype 1 (vanligst i USA og Vest-Europa).

Interferon-beta-1a og interferon beta-1b brukes til å behandle eller kontrollere multippel sklerose . Ved en fremdeles ukjent mekanisme hemmer interferon-beta produksjonen av Th1-cytokiner og aktivering av monocytter .

Administrasjonsvei

Ved systemisk terapi administreres IFN-α og IFN-y oftest ved intramuskulær injeksjon .

Injeksjon av interferoner i muskelen, venen eller under huden tolereres generelt godt.

Alfa-interferonproduksjon kan også induseres av små molekyler av imidazokinolin , ved aktivering av TLR7- reseptoren . Aldara ( imiquimod ) krem ​​bruker denne mekanismen for å indusere kroppen til å produsere IFN alfa og IL12. Dette stoffet er godkjent av FDA for behandling av visse keratose ( aktinisk keratose ), overflatiske basalcelle eksterne kjønnsvorter

Bivirkninger

De vanligste bivirkningene tilsvarer influensalignende symptomer  :

• økt kroppstemperatur;
• muskelsmerter, tretthet , hodepine  ;
• kramper , svimmelhet  ;
• tynning av hår;
• depresjon  ;
• søvnløshet, stemningsforstyrrelser, diaré;
• og noen ganger erytem , smerte og hardhet på injeksjonsstedet.

Siden interferon er immunsuppressivt , kan det (spesielt i tilfelle nøytropeni ) gi opphav til opportunistiske infeksjoner. Alle disse bivirkningene er vanligvis reversible og forsvinner noen dager etter at behandlingen er avsluttet.

Mange rapporterte tilfeller viser utholdenhet av noen bivirkninger i opptil 20 år senere.

Interferon kan indusere ledningsforstyrrelser i hjertemuskelen og forårsake atriellignende arytmi.

På markedet

Følgende er for eksempel tilgjengelige:

• Rebif , flytende form av beta 1a interferon
• Avonex , lyofilisert form av interferon beta 1a
• Biocad , biosimilar av interferon beta 1a bevist av det russiske helsedepartementet
• Cinnovex , generisk / biosimilar form for interferon beta 1a (Avonex)
• Betaferon , lyofilisert form av interferon beta 1b
• Extavia , lyofilisert form av interferon beta 1b
• Roferon A , vanlig Interferon-alpha2a
• Intron-A , vanlig Interferon-alpha2b
• Imukin , Interferon gamma
• PEGASYS , “pegylert Interferon alpha 2a”
• PegIntron , "pegylert Interferon alpha 2b"
• Reiferon Etard , "pegylert Interferon alfa 2a"
• Multiferon , Human alfa interferon undertype

Merknader og referanser

1. George D Kalliolias og Lionel B Ivashkiv , “  Oversikt over biologien av type I interferoner  ”, Arthritis Research & Therapy , vol.  12, n o  Suppl 1,2010, S1 ( ISSN  1478-6354 , PMID  20392288 , PMCID  2991774 , DOI  10.1186 / ar2881 , lest online , åpnet 7. juni 2021 )
2. Isaacs og Lindenmann observerer at kyllingceller infisert med influensavirus produserer et cytokin som gjør at andre celler blir resistente mot viruset. Jf. Isaacs A., Lindenmann J. (1957) Virusinterferens. I. Interferon. Proc. R. Soc. London Ser. B 147: 258-267.
3. Liu YJ, IPC: profesjonelle interferon-produserende celler av type 1 og plasmacytoid dendritiske celleforløpere , Journal: Annu Rev Immunol, 2005, bind 23, side 275 til 306, PMID 15771572  ; doi: 10.1146 / annurev.immunol.23.021704.115633
4. Enter Gen: IL28RA interleukin 28 reseptor, alfa (interferon, lambda reseptor)
5. (in) Vanessa Espinosa , Orchi Dutta , Constance McElrath og Peicheng From , "  Type III interferon is a critical regulator of medate immununity antifungal  " , Science Immunology , vol.  2, n o  166. oktober 2017, eaan5357 ( ISSN  2470-9468 , PMID  28986419 , PMCID  PMC5880030 , DOI  10.1126 / sciimmunol.aan5357 , lest online , åpnet 12. mai 2018 )
6. (in) Takaoka A, Hayakawa S, Yanai H. et al. “Integrering av interferon-alfa / beta signalering til p53 responser i svulstundertrykkelse og antiviralt forsvar” Natur 2003; flygning. n o  424 = 6948 utgave, side 516 til 523. PMID 12872134 DOI : 10.1038 / nature01850 [http: / / www.nature.com/nature/journal/v424/n6948/pdf/nature01850.pdf url])
7. (no) O Moiseeva, FA Case, Moores A, Ferbeyre G. "DNA-skade signalisering og p53-avhengig aldring etter langvarig beta-interferon stimulering" Mol Biol Cell. 2006; bind 17, kap. 4, side 1583-92. PMID 16436515 DOI : 10.1091 / mbc.E05-09-0858
8. Kilde
9. (in) Bhatti Z CS Berenson, "Systemisk katteskrapesykdom hos voksne assosiert med hepatitt C-behandling for" BMC Infect Dis . 2007; 7: 8. PMID 17319959 {{Doi: 10.1186 / 1471-2334-7-8}}