Omeprazol

Omeprazol
Omeprazole S enantiomer (øverst) og R-omeprazol (midt)
Identifikasjon
IUPAC-navn	( RS ) -5-metoksy-2 - [(4-metoksy-3,5-dimetyl-pyridin-2-yl) metylsulfinyl] -3H-benzimidazol
N o CAS	73590-58-6 (racemisk) 119141-89-8 R(+) 119141-88-7 S(-)
N o ECHA	100,122,967
ATC-kode	A02 BC01
PubChem	4594
InChI	InChI: 3D-visning InChI = 1 / C17H19N3O3S / c1-10-8-18-15 (11 (2) 16 (10) 23-4) 9-24 (21) 17-19-13-6-5-12 ( 22-3) 7-14 (13) 20-17 / h5-8H, 9H2,1-4H3, (H, 19,20) / f / h20H
Utseende	hvitt pulver
Kjemiske egenskaper
Brute formel	C 17 H 19 N 3 O 3 S   [Isomerer]
Molarmasse	345,416 ± 0,021  g / mol C 59,11%, H 5,54%, N 12,17%, O 13,9%, S 9,28%,
pKa	2.8
Fysiske egenskaper
T ° fusjon	156  ° C
Løselighet	0,5  mg · ml -1 vann . 19  mg · ml -1 DMSO . 4,5  mg · ml -1 etanol
Forholdsregler
Direktiv 67/548 / EØF
Xi Symboler  : Xi  : Irriterende R-setninger  : R36 / 37/38  : Irriterer øynene, luftveiene og huden. S-setninger  : S26  : I tilfelle kontakt med øynene, skyll umiddelbart med mye vann og kontakt lege. S36  : Bruk egnede verneklær. R-setninger  :  36/37/38, S-setninger  :  26, 36,
Farmakokinetiske data
Biotilgjengelighet	35 til 60% (muntlig)
Metabolisme	Hepatisk ( CYP2C19 , CYP3A4 )
Halveringstid for eliminering.	60 til 70 minutter
Ekskresjon	Urin (80%) Fekal (20%)
Terapeutiske hensyn
Terapeutisk klasse	Protonpumpehemmere (PPI)
Administrasjonsvei	Oral intravenøs
Enheter av SI og STP med mindre annet er oppgitt.

Den omeprazol ( International Nonproprietary Name ) er en aktiv legemiddelsubstans av familien av protonpumpehemmer (PPI) som reduserer syresekresjon i magen .

Historien om stoffet

Oppdaget av AstraZeneca , brukt i USA siden 1989. , markedsføres Omeprazole i Frankrike av dette laboratoriet under navnet Mopral og Zoltum (opphavsmann), men også av andre laboratorier som generiske legemidler . Den er også tilgjengelig under navnet Zoltum eller Antramups (Sveits).

Den vises på listen over viktige medisiner fra Verdens helseorganisasjon (listen oppdatert iApril 2013), men regnes også som i stor grad overforeskrevet.

Farmakologi

Omeprazol hemmer drastisk utskillelsen av saltsyre fra parietalcellene i mageslimhinnen.

Denne effekten er spesielt ønsket for å behandle magesårssykdom , gastroøsofageal reflukssykdom og visse spiserør .

Dens mekanisme er inaktivering av H + / K + ATPase-veksler (eller protonpumpe ) som resulterer i en økning i gastrisk pH . Omeprazole er den ledende protonpumpehemmeren , og et av de mest foreskrevne legemidlene i industrialiserte land, spesielt på sykehus, og ofte i overskudd. I 2004 kostet Mopral i Frankrike mer enn 210 millioner euro i refusjoner til sosial sikkerhet .

Fysisk-kjemi

Ren, det er en organisk svovelforbindelse (hvitt pulver), løselig i etanol og metanol , som krystalliserer i acetonitril .

Molekylet inneholder et asymmetrisk sulfoksyd funksjon , og er derfor chiral . Dette skyldes den tetraedrale organisasjonen av orbitaler rundt svovel, inkludert dens gratis dublett . Omeprazol har derfor to enantiomerer  :

• ( R ) - (+) - omeprazol med CAS-nummer 119141-89-8 og som er dekstroterende
• ( S ) - (-) - omeprazol eller esomeprazol med CAS-nummer 119141-88-7 og som er levorotatorisk

Bivirkninger

Dokumenterte effekter

• hyperplasi av celler i mageveggen;
• hypergastrinemi (for høyt nivå av gastrin i blodet  ; 200 til 400 pg / ml). Denne økningen ser ikke ut til å indusere alvorlige patologier på kort eller mellomlang sikt, men er bekymringsfull fordi de langsiktige effektene er ukjente, mens et økende antall pasienter (millioner mennesker over hele verden) tar langsiktige PPI (på mer enn 10 år noen ganger, noe som er nytt);
• økt risiko for cyste av magekjertler (fundiske kjertler, hjerte kjertler, pyloric kjertler );
• polypp i de fundiske kjertlene (også kalt "mage kjertler" i magen; plassert i slimhinnen i øvre del av magen), osv. ,
• (doseavhengig) inhibering av lysosomale enzymatiske aktiviteter av PPI i dyrkede celler og musemilt (ifølge en nylig studie (2013) og via en underliggende mekanisme begynner å bli forklart).

Mistenkte effekter

• en hemming av tumorimmunterapi og observert i musemodellen, noe som antyder at en del av bivirkningene assosiert med PPI (oppført ovenfor) kan være forårsaket av en nedbrytning av immuniteten, og som gir bekymring for økt risiko for visse magekreft. I likhet med andre PPI-er, mistenkes faktisk omeprazoleau (den vanligste PPI) for å fremme karsinogenese av EGJ og mage, spesielt ved samtidig stimulering med nitrosaminer (90% av nitrosaminer er sannsynlig kreftfremkallende eller påvist.
• En studie ( musemodell ), publisert i 2017 , så på reaksjonen av mageslimhinnene til lang eksponering for omeprazol, i forskjellige doser, og hvorvidt det var forbundet med et nitrosamin ( N-metyl-N'-nitro-N - nitrosoguanidin eller MNNG i dette tilfellet Omeprazol hadde liten endring i utseendet til den fremre magen, men slimhinnefoldene i kjertelmagen var grunnere i de behandlede musene. Tallrike hvite papillære fremspring av varierende størrelse, noen ganger med ulcerøs lesjon, dukket opp på mageslimhinnen membraner av mus behandlet med MNNG alene og slimhinnefoldene i kjertelmagen var grunnere eller til og med nesten forsvunnet (spesielt hos mus som ble eksponert for både MNNG og høydose omeprazol. Hos mus som ble eksponert for MNNG, fremmet omeprazol karsinogenese i magen (men ikke dens kjertelsystem). Omeprazol hemmet lysosomal hydrolaseaktivitet og deregulerte noen assosierte proteiner er kreft. Ved obduksjon var histologien normal i kontrollgruppen, men viste at mageslimhinnene til musene som ble behandlet med omeprazol var uorganiserte, med hyperkeratose av de plateepitelceller, og av submukosale celler ordnet på en uordnet måte. lag, med et papillært utseende. På samme måte, i kjertelmagen, viste en del av kjertlene atypisk hyperplasi, med betennelsesceller som invaderte slimhinnen og submukosalaget. MNNG alene induserte papillær spredning med hyperkeratose og parakeratose, og noen ganger ondartede celler, men kjertelmagen var mer normal. Mus behandlet med både MNNG og omeprazol hadde ofte infiltrasjon av betennelsesceller i slimhinne- og submukøs lag i kjertelmagen, med hyppigere kjerteltarmmetaplasi, dysplasi og unormal hyperplasi, noen ledsaget av adenokarsinomer . Men uten metastase for noen av kreftene observert.
  Merk: Dette arbeidet demonstrerte også en reduksjon i miltens vekt (mer markert hos musene som også ble utsatt for nitrosamin.

Effekter av over resept

I de to første tiårene av det XXI th  århundre, PPIs inkludert omeprazol og er mye overskrevet og forbrukes utover sine gjennomførings instruksjoner.

For eksempel: I Australia ble 63% av PPI med tilbakevirkende kraft funnet å være foreskrevet for upassende medisinske indikasjoner, det samme var 33% av tilfellene i Irland , 67% i Storbritannia og rundt 69% i USA . En nylig kinesisk studie konkluderte med at det er økt risiko for adenokarsinom i JGE, men uten å forklare hvilken mekanisme.

Mistanke om kreft

Det var først bekymring for at omeprazol kunne akselerere gastrisk atrofi (ved proksimal migrering av Helicobacter pylori inn i korpuset), fordi det har vært kjent siden 1990-tallet at hvis det brukes på lang sikt, kan omeprazol indusere kronisk atrofisk gastritt og fagocytisk cellehyperplasi muligens relatert til Helicobacter pylori-infeksjon (vanlig). Dette gir bekymring for at langsiktig PPI også kan fremme visse magekreft. En metaanalyse viste at lang bruk i 2016 er assosiert med økt risiko for polypper i fundiske kjertler og magekreft kan være knyttet til hypergastrinemi som kan fremme gastriske svulster ( adenokarsinomer i proksimal mage) så vel som kolorektal svulst . Den hypergastrinemi kan imidlertid bli blokkert av reseptor antagonister av gastrin .

Siden 2010-tallet viser bevis at langvarig PPI-behandling knytter Hp-indusert kronisk atrofisk gastritt, tarmmetaplasi og økt risiko for karsinom . Men det er fortsatt uklart om infeksjon med HP i lav syresekresjon utgjør en økt risiko for kreft. Fram til 2017 er denne mistenkte kreftfremkallende virkningen fortsatt diskutert.

Forskere fra University of Hong Kong og University of College of London gjennomførte en studie publisert i 2017 i medisinsk tidsskrift Gut og konkluderte med at gruppen, som hadde tatt PPI over lang tid, "hadde 244% større risiko for magekreft. "enn andre" de neste 7 eller 8 årene ".

Referanser

1. beregnede molekylmasse fra "  atomvekter av elementene 2007  " på www.chem.qmul.ac.uk .
2. Huang, L., Qi, DJ, He, W., & Xu, AM (2017) Omeprazol fremmer karsinogenese av mage hos mus med ko-stimulering av nitrosamin . Oncotarget, 8 (41), 70332.
3. "  Informasjonsark - MOPRAL 20 mg, gastro-resistent capsule - Public drug database  " , på Public drug database (åpnet 13. april 2018 )
4. "  Informasjonsark - ZOLTUM 20 mg, gastro-resistent capsule - Public drug database  " , på base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (åpnet 13. april 2018 )
5. "  Generisk gruppe - OMEPRAZOLE 20 mg - MOPRAL 20 mg, gastro-resistent kapsel - ZOLTUM 20 mg, gastro-resistent capsule - Public drug database  " , på base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (konsultert 13. april, 2018 )
6. WHO-modelliste over essensielle medisiner, 18. liste , april 2013
7. Forgacs I, Loganayagam A. (2008) Overbeskrivelse av protonpumpehemmere . BMJ. ; 336: 2–3.
8. Gisbert JP, Khorrami S, Calvet X, Gabriel R, Carballo F, Pajares JM. (2003) Metaanalyse: protonpumpehemmere vs. H2-reseptorantagonister - deres effekt med antibiotika ved Helicobacter pylori-utryddelse . Aliment Pharmacol Ther. ; 18: 757–766.
9. Lewis JD, Bilker WB, Brensinger C, Farrar JT, Strom BL. (2002) Sykehusinnleggelse og dødelighet fra magesårssykdom og gastrointestinal blødning på 1990-tallet: forhold til salg av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og syreundertrykkende medisiner . Er J Gastroenterol. ; 97: 2540–2549.
10. (in) Mat Saad AZ, "Proton pump inhibitors: a survey of prescribing in an Irish general hospital" Int J Clin Pract. 2005 Jan; 59 (1): 31-4
11. Caducee.net
12. Laine L, Ahnen D, McClain C, Solcia E, Walsh JH (2000) Gjennomgangsartikkel: Potensielle gastrointestinale effekter av langvarig syreundertrykkelse med protonpumpehemmere . Aliment Pharmacol Ther 14: 651-668
13. McCloy RF & al. (1995) Patofysiologiske effekter av langvarig syreundertrykkelse hos mennesker . Dig Dis Sci 40: 96S-120S
14. Pohle T, Domschke W (2000) Resultater av kort og langvarig medisinsk behandling av gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) . Langenbecks Arch Surg 385: 317–323
15. Reilly JP (1999) Sikkerhetsprofil for protonpumpehemmere . Am J Health Syst Pharm 56: S11–17
16. Liu W, Baker SS, Trinidad J, Burlingame AL, Baker RD, Forte JG, Virtuoso LP, Egilmez NK & Zhu L (2013) Inhibering av lysosomale enzymaktiviteter av protonpumpehemmere . J Gastroenterol. ; 48: 1343–1352
17. Schoenfeld AJ, Grady D (2016) Bivirkninger assosiert med protonpumpehemmere . JAMA Intern Med. ; 176: 172–174.
18. Forgacs I & Loganayagam A (2008) Overbeskrivelse av protonpumpehemmere . BMJ. ; 336: 2–3.
19. Thomas L, Culley EJ, Gladowski P, Goff V, Fong J, Marche SM. (2010) Longitudinell analyse av kostnadene knyttet til innleggelse av innleggelser og påfølgende poliklinisk videreføring av protonpumpehemmere for stresssårprofylakse i en stor administrert omsorgsorganisasjon . J Manag Care Pharm. ; 16: 122–129
20. Liu K, Yang K, Zhang W, Chen X, Chen X, Zhang B, Chen Z, Chen J, Zhao Y, Zhou Z, Chen L, Hu J. (2016) Endringer av esophagogastric junctional adenocarcinoma og gastroøsofageal reflukssykdom blant kirurgiske pasienter i løpet av 1988-2012: en enkelt institusjon med høyt volum i Kina . Ann Surg. ; 263: 88–95.
21. Kuipers EJ, Lundell L, Klinkenberg-Knol EC, Havu N, Festen HP, Liedman B, Lamers CB, Jansen JB, Dalenback J, Snel P, Nelis GF, Meuwissen SG. (1996) Atrofisk gastritt og Helicobacter pylori-infeksjon hos pasienter med refluksøsofagitt behandlet med omeprazol eller fundoplikasjon . N Engl J Med. ; 334: 1018–1022
22. Tran-Duy A, Spaetgens B, Hoes AW, de Wit NJ, Stehouwer CD (2016) Bruk av protonpumpehemmere og risiko for fundiske kjertelpolypper og magekreft: systematisk gjennomgang og metaanalyse . Clin Gastroenterol Hepatol. ; 14: 1706–1719.e5.
23. Lundell L, Havu N, Miettinen P, Myrvold HE, Wallin L, Julkunen R, Levander K, Hatlebakk JG, Liedman B, Lamm M, Malm A & Walan A (2006) Nordic Gerd Study Group. Endringer i mageslimarkitekturen under langvarig behandling med omeprazol: resultater av en randomisert klinisk studie . Aliment Pharmacol Ther. ; 23: 639–647.
24. Freston JW, Hisada M, Peura DA, Haber MM, Kovacs TO, Atkinson S & Hunt B (2009) Den kliniske sikkerheten til langvarig lansoprazol for vedlikehold av helbredet erosiv øsofagitt . Aliment Pharmacol Ther. 29: 1249–1260
25. Schneider BG, Piazuelo MB, Sicinschi LA, Mera R, Peng DF, Roa JC, Romero-Gallo J, Delgado AG, de Sablet T, Bravo LE, Wilson KT, El-Rifai W, Peek RM, Jr, Correa P ( 2013) Virulens ved å infisere Helicobacter pylori-stammer og intensiteten av mononukleær celleinfiltrasjon er assosiert med nivåer av DNA-hypermetylering i mageslimhinnen . Epigenetikk. ; 8: 1153–1161.
26. Hagiwara T, Mukaisho K, Nakayama T, Sugihara H, Hattori T. (2011) Long-term protonpumpeinhibitor administrering forverres atrofisk gastritt corpus og fremmer utvikling adenokarsinom i mongolske ørkenrotter infisert med Helicobacter pylori . Mage. ; 60: 624–630
27. https://gut.bmj.com/content/67/1/28
28. https://www.medisite.fr/a-la-une-des-medicaments-anti-reflux-pourrait-doubler-le-risque-de-cancer-de-lestomac.3973272.2035.html .

Se også

Relatert artikkel

• Protonpumpehemmere
• Esomeprazol
• Gastrin

Eksterne linker

• Swiss Compendium of Medicines: Spesialiteter som inneholder omeprazol

Bibliografi

• Huang, L., Qi, DJ, He, W., og Xu, AM (2017) Omeprazol fremmer karsinogenese av mage i mus med co-stimulering av nitrosamin . Oncotarget, 8 (41), 70332.