Zoledronsyre
| Zoledronsyre | ||
 | ||
| Identifikasjon | ||
|---|---|---|
| IUPAC-navn | 1-hydroksy-2- (1 H- imidazol-1-yl) etan-1,1-diyl] bis (fosfonsyre | |
| N o CAS | ||
| ATC-kode | M05 | |
| DrugBank | APRD01294 | |
| PubChem | 68740 | |
| Kjemiske egenskaper | ||
| Brute formel |
C 5 H 10 N 2 O 7 P 2 [Isomerer] |
|
| Molarmasse | 272.0896 ± 0,0072 g / mol C 22,07%, H 3,7%, N 10,3%, O 41,16%, P 22,77%, |
|
| Farmakokinetiske data | ||
| Biotilgjengelighet | 22% | |
| Metabolisme | Nei | |
| Halveringstid for eliminering. | 146 timer | |
| Ekskresjon |
nyre (delvis) |
|
| Terapeutiske hensyn | ||
| Administrasjonsvei | IV | |
| Enheter av SI og STP med mindre annet er oppgitt. | ||
Den zoledronsyre ( INN ) eller zoledronat er et bisfosfonat . Dette er et legemiddel som brukes til behandling av osteoporose .
Historie
Introdusert i markedet den 1 st september 1994, zoledronsyre anbefales for beinkomplikasjoner hos pasienter med ondartede patologier, behandling og forebygging av osteoporose , behandling av prostatakreft , behandling av ondartet hyperkalsemi , behandling av smerte indusert av beinmetastaser, visse brudd hos postmenopausale kvinner og Pagets sykdom .
Markedsføringen av dette aktive prinsippet har en reell innvirkning på medisinen i dag. Det reduserte risikoen for brudd med 35%, og risikoen for dødelighet med 28% .
Zoledronsyre er det eneste bisfosfonatet som er utviklet eksklusivt for intravenøs (IV) injeksjon , noe som har resultert i administrering bare en gang i året i behandling av osteoporose .
Produksjonsmodus
Syntesen av zoledronsyre er meget komplisert og kan kun utføres takket være to andre synteser, som utføres på forhånd, nemlig å imidazol-1-yl-eddiksyre- hydroklorid , og at av imidazol-1-yl-tert-butylacetat.
Syntese av imidazol-1-yl-tert-butylacetat
I en oppløsning av imidazol (C- 3 H- 4 N 2 ) i etylacetat , kaliumkarbonat (K 2 CO 3 ) etterfulgt av tert - butyl- kloracetat (C 6 H 12 O 2 ) tilsettes og blandingen bringes til tilbakeløp i ca. 10 timer. Etter at det har tørket, omrøres det faste stoffet og vaskes deretter for å gi imidazol-1-yl tert-butylacetat, et hvitt fast stoff.
Syntese av imidazol-1-yl-eddiksyre- hydroklorid
Til en løsning av tert-butyl-imidazol-1-yl-acetat i diklormetan , titantetraklorid (TiCl 4 er) tilsatt dråpevis i løpet av en time. Deretter isopropylisk syre (C 3 H 8 O) tilsettes sakte i løpet av 3 timer. Diklormetan fjernes ved destillasjon og dette gir et off-white fast, imidazol-1-yl-eddiksyre-hydroklorid.
Syntese av zoledronsyre
I en suspensjon inneholdende imidazol-1-yl-eddiksyre-hydroklorid, såvel som fosforsyre (H 3 PO 3 ) i klorbenzen (C 6 H 5 Cl) fosforoksyklorid (POCh 3 ) blir tilsatt i løpet av omtrent 5 timer. Den oppnådde massen ble avkjølt med vann, deretter ble det vandige laget kokt under tilbakeløp i 18 timer og til slutt avkjølt og fortynnet med metanol . Det oppnådde faste stoffet er zoledronsyre, etter å ha blitt filtrert, vasket med kaldt vann og deretter med metanol og til slutt tørket under vakuum i 12 timer.
Denne syntesen har flere fordeler: Den tillater produksjon av zoledronsyre med et bedre utbytte (80% i stedet for 14% ad andre syntetiske veier). Det er også lett å industrialisere prosessen med kommersielt formål. Det er også et konstant utbytte av konstant zoledronsyre og dens renhet på mer enn 99,8% og fravær av eksoterm reaksjon i prosessen og derfor dens enkelhet og sikkerhet.
Handlingsmekanismer
Osteoporose
Ben er et vev som kontinuerlig blir dannet og absorbert. Dette fenomenet kalles: beinomdannelse.
Det er to typer celler involvert i denne ombyggingen: osteoblaster og osteoklaster. Benresorpsjon er gitt av osteoklaster mens osteoblaster er involvert i beinrekonstruksjon.
En ubalanse i disse fasene forårsaker osteoporose. Det svekkede beinet blir mye mindre motstandsdyktig og sprekker lettere. Brudd kan oppstå spontant som med ryggvirvlene eller etter et sjokk. Inhiberingen av benresorpsjon av zoledronsyre er veldig langvarig, siden den kan vare lenger enn fem år etter en enkelt injeksjon.
Tumorceller og resorpsjon
Den osteolytiske svulsten skyldes overdreven stimulering av aktiviteten til osteoklaster og osteoblaster ved å hemme tumorceller. Visse molekyler kan være nyttige for behandling av denne osteolysen . Det er da nødvendig å bruke molekyler med antiresorptive egenskaper som bisfosfonater eller anti- RANKL antistoffer ( denosumab ).
Ødeleggelsen av bein er knyttet til metastatisk tumorinfiltrasjon som gjennom produkter av tumoropprinnelse som paratyreoideahormonrelatert peptid (Ph-rp) virker ved å stimulere produksjonen av osteoklater og dermed fremmer ødeleggelsen av bein. Denne resorpsjonen skyldes også andre faktorer som frigjøres av tumorcellene som forårsaker en økning i ekspresjonen av RANKL av osteoblaster. I tillegg er det frigjøring av kalsium under ødeleggelsen av beinet og faktorer som også øker produksjonen av PTH-rp og tumorvekst. Dette er en kontinuerlig sirkel der aktiviteten til osteoblaster ikke lenger kan kompensere for aktiviteten til osteoklaster, noe som gradvis fører til ødeleggelse av bein og også øker tumorveksten.
Den bruker deretter bisfosfonater eller RANKL-hemmere for å redusere beinresorpsjon og faktorer som fremmer tumorvekst
Zoledronsyre har også flere antitumoregenskaper som bidrar til effektiviteten i behandlingen av beinmetastaser. Selv om bruk av zoledronsyre ikke kan undertrykke eller stoppe spredning av kreft, kan den brukes til å behandle bein sykdom hos pasienter som lider av kreft. Det virker ved å bremse nedbrytningen av bein og redusere mengden kalsium som frigjøres av beinene i blodet.
Indikasjoner
Denne medisinen er indisert for forebygging av brudd i osteoporose , som en årlig infusjon. Det tillater en betydelig reduksjon i risikoen for at brudd oppstår. Denne fordelen beholdes selv om intervallet mellom hver infusjon utvides til 18 måneder. Brukt i avstand fra hoftebrudd, observeres det til og med en reduksjon i dødeligheten, muligens på grunn av andre effekter enn bein.
Det brukes også i hyperkalsemi sekundært til beininvolvering i visse kreftformer.
Aclasta & Zometa
De to hovedmedisinene som inneholder zoledronsyre markedsføres under navnene Aclasta og Zometa av samme firma, Novartis . Differensieringen av de to produktene er i doseringen (5 mg for den første og 4 mg for den andre) med en kommersiell posisjonering også forskjellig. Legemidlet er også tilgjengelig i generisk form.
Aclasta
Aclasta er indisert ved behandling av Pagets sykdom , osteoporose, postmenopausal , hos mannlig osteoporose og til osteoporose glukokortikoid. Det ble markedsført ioktober 2007av NOVARTIS laboratorier. Den anbefalte dosen er en intravenøs infusjon av 5 mg zoledronsyre (vannfri) i en 100 ml vandig løsning, administrert gjennom et infusjonssett, med luftinntak, med konstant infusjonshastighet. Varigheten av infusjonen bør ikke være mindre enn 15 minutter.
Zometa
Zometa brukes til å forhindre skjelettbrudd hos pasienter med kreft som multippel myelom eller prostatakreft , så vel som i behandling av osteoporose . Den kan også brukes i behandlingen av ondartet hyperkalsemi og kan være nyttig i behandlingen av smerter indusert av beinmetastaser.
I tilfelle av hyperkalsemi forårsaket av en svulst, er den anbefalte startdosen 4 mg gitt 1 bare en gang i form av en intravenøs injeksjon.
Ved beinmetastaser og myelomatose er den anbefalte dosen 4 mg gitt en gang som en intravenøs injeksjon hver 3. eller 4. uke. I dette tilfellet kan zoledronsyre gis før eller etter behandling med cellegift.
Kontraindikasjon
Nyreskade: Spesielt stoffet Zometa kan forårsake nedsatt nyrefunksjon. Zoledronsyre anbefales derfor ikke til personer med alvorlig nyresykdom.
Døsighet eller redusert årvåkenhet: Zoledronsyre kan forårsake døsighet og svimmelhet.
Graviditet: Bruk av zoledronsyre gjennom legemidlet Zometa bør ikke inntas under graviditet.
Amming: Ingen indikasjon er tilstede for å avgjøre om zoledronsyre kan passere i morsmelken mens moren ammer. Det anbefales derfor ikke å bruke det under amming av nyfødte.
Bivirkninger
Bivirkninger og bivirkninger er oppført i henhold til plassering i menneskekroppen. Nedenfor er noen bivirkninger klassifisert i 3 kategorier:
Svært vanlig:> 1/1000
Lav frekvens: <1/1000
Ingen frekvens
De hyppigste bivirkningene klassifisert etter emne
| Symptomer | |
|---|---|
| Dermatologi | |
| Diverse | Chill, feber, tretthet, smerte |
| Hematologi | Anemi |
| Immunallergologi | Angioødem |
| Infeksjonssykdom | Influensa |
| Ernæring | Økt vekt |
| Instrumentering | Smerter på injeksjonsstedet |
| Oftalmologi | Konjunktivitt, øyesmerter, tåkesyn |
| Psykiatri | Sløvhet |
| ØNH, stromatologi | Nasofaryngitt, svimmel |
| Sirkulasjonssystem | Arteriell hypertensjon |
| Fordøyelsessystemet | Anoreksi, krampe |
| Nervesystemet | Søvnforstyrrelse |
| Luftveiene | Hoste, dyspné |
| Urologi | Nefropati |
Forekomsten av atrieflimmer er beskrevet
Sammenligning mellom zoledronsyre, placebo og denosumab
RANKL-veien
Det spiller en viktig rolle i tumor osteolyse . Denosumab brukes derfor , et monoklonalt antistoff, som har høy spesifisitet for RANKL for å hemme dannelsen og funksjonene til osteoklaster så vel som deres overlevelse. Den Denosumabs og Bisfosfonater har derfor en forskjellig virkningsmekanisme siden bisfosfonater binder seg til benet på resorpsjonen områder og føre til tap av cellefunksjon, mens denosumabs tillater færre osteoklaster.
Brystkreft med beinmetastaser: resorpsjonshemmere
Tumorceller stimulerer aktiviteten til osteoklaster, men hemmer også aktiviteten til osteoblaster, spesielt i brystkreft.
Effekten av zoledronsyre hos brystkreftpasienter med beinmetastaser har blitt studert for å redusere frekvensen av beinkomplikasjoner og / eller øke tiden til første beinhendelse.
Denne studien sammenligner effekten av dette bisfosfonatet med en placebo eller en gruppe uten bisfosfonater og viser at de faktisk reduserer risikoen for beinhendelser, men ikke påvirker overlevelsen.
Hovedstudien ble publisert av Stopeck i 2010. Den ble utført dobbeltblindet for å sammenligne effektiviteten av zoledronsyre (4 mg intravenøst) med denosumab (120 mg subkutant) hver fjerde uke og inkludert 2046 pasienter. Denne studien har vist at denosumab er bedre enn zoledronsyre når det gjelder å forsinke utbruddet av den første beinkomplikasjonen. Faktisk var den gjennomsnittlige tiden til begynnelsen av den første skjeletthendelsen 26,4 måneder for zoledronsyre, og på den tiden presenterte pasientene som tok denosumab ingen komplikasjoner. Den denosumabs har redusert faren med 23% sammenlignet med zoledronsyre, men total overlevelse og utvikling av sykdommen var likeartede for de to behandlingene.
Prostatakreft med beinmetastaser
I dette tilfellet er det en økning i spredning og osteoblastisk aktivitet, men også osteolyse som forklarer interessen til beinresorpsjonshemmere.
Igjen er det en studie som sammenligner effektiviteten av zoledronsyre versus placebo som ble utført hos 643 pasienter med prostatakreft. Det var da en signifikant reduksjon i forekomsten av beinhendelser med zoledronsyre, og etter to år opplevde 49% av pasientene som fikk placebo sin første beinhendelse, sammenlignet med 38% av pasientene som fikk placebo. I tillegg ble smertene kraftig redusert med inntak av zoledronsyre.
En annen studie ble utført for å sammenligne effektiviteten av zoledronsyre med denosumab i denne patologien. Dette er igjen en dobbeltblind studie i 1901 pasienter. Det observeres at den første beinhendelsen opptrer etter 20,7 måneder med denosumab og etter 17,1 måneder med zoledronsyre, og at den totale overlevelsen ikke er forskjellig.
Benmetastaser fra andre solide svulster
Effektiviteten av zoledronsyre er også undersøkt i andre kreftformer med beinmetastaser, spesielt i lungekreft og nyrekreft . En studie ble utført på 773 pasienter med solid tumor med beinmetastaser. Pasienter som fikk zoledronsyre eller placebo, og zoledronsyre har vist seg å forsinke signifikant starten på den første beinkomplikasjonen og redusere den årlige forekomsten av disse hendelsene.
Zoledronsyre er også blitt sammenlignet med denosumab hos 1776 pasienter og har vist ikke-underlegenhet overfor denosumab, men ingen overlegenhet over effekten av zoledronsyre ved å forsinke utbruddet av den første beinhendelsen.
I følge internasjonale eksperter fra det "nasjonale omfattende kreftnettverket" (NCCN) representerer zoledronsyre et bisfosfonat som er valgt hos pasienter med kreft nevnt ovenfor, samt denosumab .
Den optimale varigheten av resorpsjonshemmende behandling
Spørsmålet om nytte / risiko-forhold oppstår utover en 24-måneders behandling.
Enkelte pågående kliniske studier evaluerer muligheten for andre administrasjonsplaner, spesielt med avstand mellom administrasjonsintervallet etter ett års månedlig behandling med zoledronsyre.
Den pamidronsyre og zoledronsyre har fordelen av en raskere og mer varig virkning enn bisfosfonater orale men krever intravenøs administrering og indusere hyppige bivirkninger.
Eksterne linker
- Sveitsisk legemiddelkompendium: spesialiteter som inneholder zoledronsyre
Merknader og referanser
- beregnede molekylmasse fra " atomvekter av elementene 2007 " på www.chem.qmul.ac.uk .
- (in) " Prosess for å lage zoledronsyre " på google ,26. november 2008(åpnet 11. februar 2015 )
- Gray A, Bolland MJ, Horne A et al. Fem år med anti-resorptiv aktivitet etter en enkelt dose zoledronat - resultater fra en randomisert dobbeltblind placebokontrollert studie , Bone, 2012; 50: 1389-1393
- Françoise DEBIAIS, Behandlinger for osteolyse under beinmetastaser : bifosfonater, anti-RANKL-antistoffer, perspektiver , Poitiers, 2014-2015, 11 s.
- (en) Black DM et al. “Én gang årlig zoledronsyre for behandling av postmenopausal osteoporose” N Engl J Med. 2007; 356 (18): 1809-22.
- Reid IR, Horne AM, Mihov B et al. Bruddforebygging med zoledronat hos eldre kvinner med osteopeni , N Engl J Med, 2018; 379: 2407-2416
- Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS et al. Zoledronsyre og kliniske brudd og dødelighet etter hoftebrudd , N Engl J Med, 2007; 357: 1799-1809
- Colón-Emeric CS, Mesenbrink P, Lyles KW et al. Potensielle meglere av dødelighetsreduksjonen med zoledronsyre etter hoftebrudd , J Bone Miner Res, 2010; 25: 91-97
- Aclasta , høy helsemyndighet,2005, 9 s.
- " Zometa " , på Novartis
- (en) National Prescribing Service (2009). "Zoledronic Acid for Osteoporosis". Medisinoppdatering , tilgjengelig online på http://www.nps.org.au/consumers/publications/medicine_update/issues/Zoledronic_acid
- " Zoledronsyre " , på vidal ,16. januar 2013(åpnet 10. februar 2015 )