Olaparib

Olaparib
Struktur av olaparib
Identifikasjon
IUPAC-navn 4- (3 - {[4- (cyklopropylkarbonyl) piperazin-1-yl] karbonyl} -4-fluorbenzyl) ftalazin-1 ( 2H ) -on
N o CAS 763113-22-0
N o ECHA 100.170.811
ATC-kode L01XX46
PubChem 23725625
ChEBI 83766
SMIL Fc1ccc (Cc2n [nH] c (= O) c3ccccc23) cc1C (= O) N1CCN (CC1) C (= O) C1CC1
PubChem , 3D-visning
InChI Std. InChI: 3D-visning
InChI = 1S / C24H23FN4O3 / c25-20-8-5-15 (14-21-17-3-1-2-4-18 (17) 22 (30) 27-26-21) 13- 19 (20) 24 (32) 29-11-9-28 (10-12-29) 23 (31) 16-6-7-16 / h1-5,8,13,16H, 6-7,9- 12.14H2, (H, 27.30)
Std. InChIKey:
FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N
Kjemiske egenskaper
Brute formel C 24 H 23 F N 4 O 3   [Isomerer]
Molarmasse 434,4628 ± 0,0225  g / mol
C 66,35%, H 5,34%, F 4,37%, N 12,9%, O 11,05%,
Enheter av SI og STP med mindre annet er oppgitt.

Den olaparib ( AZD-2281 , markedsført under navnet Lynparza ) er en kreft av klassen av PARP-inhibitorer , effektiv i pasienter som har mutasjoner arvet gener BRCA1 eller BRCA2 , hovedsakelig på eggstokkreft , den kreft brystkreft og prostatakreft .

Handlingsmåte

Den olaparib virker hemmende på poly (ADP-ribose) polymerase (PARP). De mutasjoner i genene BRCA1 og BRCA2 kan disponere genetisk utvikling av visse former av kreft er resistente mot andre former for behandling. Denne typen kreft kan imidlertid utvise en spesiell følsomhet for poly (ADP-ribose) polymeraser når disse enzymene blir essensielle for reparasjon av DNA som er nødvendig for celledeling . Under disse spesifikke betingelser, stoffer som selektivt hemmer PARPs kan særlig rettet mot kreftceller, og derfor være optimalt effektiv som et anticancer- behandling .

Effektivitet

Dens effektivitet er testet hos pasienter med kreft med en mutasjon i et av BRCA- genene .

I brystkreft HER2-negativ type forlenger den varigheten av remisjon og reduserer dødeligheten sammenlignet med en convetionnel behandling.

Ved eggstokkreft , ved vedlikeholdsbehandling, forlenger det remisjonstiden og reduserer dødeligheten til tre år.

Ved metastatisk kreft i bukspyttkjertelen forlenger den remisjonstiden med noen få måneder. Imidlertid er former med BRCA-mutasjoner sjeldne.

I prostatakreft er det en forlengelse av overlevelsen på omtrent tre måneder hos pasienter behandlet med olaparib som gjennomgikk kastrasjon som fikk hormonbehandling ( enzalutamid eller abirateron ) og hos hvem det ble observert en økning.

Bivirkninger

Blant bivirkningene , en generasjon: forstyrrelser i mage-tarmkanalen , som kvalme , oppkast og tap av appetitt; tilstand av tretthet  ; den myalgi (muskelsmerter) og artralgi (leddsmerter); senkning av blodtelleverdier med for eksempel anemi og noen ganger leukemi .

Lovlig status

Olaparib har fått markedsføringstillatelse av European Medicines Agency 16. desember 2014, som ble gitt til Astra Zeneca- laboratoriet under det proprietære navnet Lynparza. Denne autorisasjonen ble registrert av ANSM , og stoffet har vært tilgjengelig i Frankrike siden9. mars 2015. Dette produktet får 100% refusjon av trygd i Frankrike . Prisen i Frankrike er 4755,52 euro inkl. Mva.1 st januar 2020esken med 112 kapsler på 50  mg . Dette bringer kostnaden for daglig behandling til nesten 170  € for en dose på 400  mg / dag.

Dette legemidlet har fått en midlertidig godkjenning for bruk (ATU) og er som sådan tilgjengelig for pasienter som har fått fordel av det før godkjenningen ble gitt.

Merknader og referanser

  1. beregnede molekylmasse fra "  atomvekter av elementene 2007  " på www.chem.qmul.ac.uk .
  2. David PAITRAUD, "  LYNPARZA 50 mg kapsel (olaparib): ny aktiv bestanddel i behandling av ovarialcancer  " , på den Vidal ordbok nettet ( lenke ) , 19. mars 2015(åpnet 28. juli 2016 ) .
  3. (in) Peter C. Fong, David S. Boss, Timothy A. Yap Andrew Tutt, Wu Peijun, Marja Mergui-Roelvink Peter Mortimer, Helen Swaisland Alan Lau, Mark J. O'Connor, Alan Ashworth, James Carmichael, Stan B. Kaye, Jan HM Schellens og Johann S. de Bono , “  Inhibition of Poly (ADP-Ribose) Polymerase in Tumors from BRCA Mutation Carriers  ” , The NeW England Journal of Medicine , vol.  361, n o  to 9. juli 2009, s.  123-134 ( PMID  19553641 , DOI  10.1056 / NEJMoa0900212 , les online )
  4. (i) Keith A. Menear, Claire Adcock, Robert Boulter, Xiao-ling Cockcroft Louise Copsey, Aaron Cranston, Krystyna J. Dillon, Jan Drzewiecki, Sheila Garman, Sylvie Gomez Hashim Javaid Frank Kerrigan, Charlotte Knights, Alan Lau, Vincent M. Loh Jr., Ian TW Matthews, Stephen Moore, Mark J. O'Connor, Graeme CM Smith og Niall MB Martin , “  4- [3- (4-cyklopropankarbonylpiperazin-1-karbonyl) -4-fluorbenzyl] -2 H- ftalazin-1-on: En ny biotilgjengelig hemmer av poly (ADP-ribose) Polymerase-1  ” , Journal of Medicinal Chemistry , vol.  51, n o  20 23. oktober 2008, s.  6581-6591 ( PMID  18800822 , DOI  10.1021 / jm8001263 , les online )
  5. (in) Sven Rottenberg, Janneke E. Jaspers Ariena Kersbergen, Eline van der Burg, OH Anders Nygren, Serge G Zander, Patrick WB Derksen, Michiel de Bruin, John Zevenhoven, Alan Lau, Robert Boulter, Aaron Cranston, Mark J. O'Connor, Niall MB Martin, Piet Borst og Jos Jonkers , "  Høy følsomhet av BRCA1-mangelfulle brysttumorer mot PARP-hemmer AZD2281 alene og i kombinasjon med platinamedisiner  " , Proceedings of the National Academy of Sciences i De forente stater , vol.  105, n o  44, 4. november 2008, s.  17079-17084 ( PMID  18971340 , PMCID  2579381 , DOI  10.1073 / pnas.0806092105 , les online )
  6. (i) Trevor Hay, James R. Matthews, Lucy Pietzka Alan Lau, Aaron Cranston, OH Anders Nygren, Anthony Douglas-Jones, Graeme Smith CM, Niall MB Martin, Mark O'Connor og Alan R. Clarke , "  Poly ( ADP-Ribose) Polymerase-1-hemmerbehandling trekker tilbake autoktone Brca2 / p53 -Mutante mammortumorer in vivo og forsinker tumor tilbakefall i kombinasjon med karboplatin  ” , Cancer Research , vol.  69, n o  9, Mai 2009, s.  3850-3855 ( PMID  19383921 , DOI  10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2388 , les online )
  7. Robson M, Im SA, Senkus E et al. Olaparib for metastatisk brystkreft hos pasienter med en germinal BRCA-mutasjon , N Engl J Med, 2017; 377: 523-533
  8. Moore K, Colombo N, Scambia G et al. Vedlikehold olaparib hos pasienter med nylig diagnostisert avansert eggstokkreft , N Engl J Med, 2018; 379: 2495-2505
  9. Golan T, Hammel P, Reni M et al. Vedlikehold Olaparib for germline BRCA-mutert metastatisk kreft i bukspyttkjertelen , N Engl J Med, 2019; 25; 317-327
  10. Rosenson RS, Burgess LJ, Ebenbichler CF et al. Overlevelse med olaparib i metastatisk kastreringsresistent prostatakreft , N Engl J Med, 2020; 383: 2345-2357
  11. "  Lynparza - European Medicines Agency  " , om European Medicines Agency ,17. september 2018(åpnet 15. august 2020 ) .
  12. franske legemiddelkontoret http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/extrait.php?specid=65789903
  13. http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/e4feda6c1ae156680d7f37b45e25e9b8.xls