Kinin | ||
Identifikasjon | ||
---|---|---|
IUPAC-navn | ( R ) - (6-metoksykinolin-4-yl) ((2 S , 4 S , 8 R ) -8-vinylkinuklidin-2-yl) metanol | |
Synonymer |
( R ) - (5-etyl-1-azabicyklo [2.2.2] okt-2-yl) - (6-metoksykinolin-4-yl) -metanol |
|
N o CAS | ||
N o ECHA | 100,004,550 | |
N o EC | 205-003-2 | |
ATC-kode | M09 P01 | |
DrugBank | APRD00563 | |
PubChem | 8549 | |
SMIL |
COC1 = CC2 = C (C = CN = C2C = C1) C (C3CC4CCN3CC4C = C) O , |
|
InChI |
InChI: InChI = 1 / C20H24N2O2 / c1-3-13-12-22-9-7-14 (13) 10-19 (22) 20 (23) 16-6-8-21-18-5- 4-15 (24-2) 11-17 (16) 18 / h3-6,8,11,13-14,19-20,23H, 1,7,9-10,12H2,2H3 / t13-, 14u , 19-, 20 + / m0 / s1 |
|
Utseende | ortorhombiske nåler | |
Kjemiske egenskaper | ||
Formel |
C 20 H 24 N 2 O 2 [Isomerer] |
|
Molarmasse | 324,4168 ± 0,0187 g / mol C 74,05%, H 7,46%, N 8,64%, O 9,86%, |
|
Fysiske egenskaper | ||
T ° fusjon |
177 ° C (delvis spaltning); Trihydrat: smelter ved 57 ° C og tørking ved 125 ° C . |
|
Løselighet |
500 mg · l -1 vann ved 15 ° C . 1 g / 1,9 l vann. 1 g / 0,76 L kokende vann. 1 g / 0,8 ml etanol . 1 g / 80 ml benzen . 1 g / 1,2 ml kloroform . 1 g / 250 mltørr eter . 1 g / 20 ml glyserol . 1 g / 1,9 l10% ammoniakk . |
|
Mettende damptrykk | 1,1 × 10 -10 mmHg ved 25 ° C | |
Optiske egenskaper | ||
Fluorescens | i svart lys | |
Forholdsregler | ||
Direktiv 67/548 / EØF | ||
Xn Symboler : Xn : Skadelige R-setninger : R36 / 37/38 : Irriterer øynene, luftveiene og huden. R42 / 43 : Kan forårsake sensibilisering ved innånding og hudkontakt. S-setninger : S22 : Unngå innånding av støv. S26 : I tilfelle kontakt med øynene, skyll straks med mye vann og kontakt en spesialist. S45 : I tilfelle en ulykke eller hvis du føler deg uvel, kontakt lege umiddelbart (vis etiketten der det er mulig). S36 / 37 : Bruk egnede verneklær og hansker. R-setninger : 36/37/38, 42/43, S-setninger : 22, 26, 36/37, 45, |
||
Farmakokinetiske data | ||
Biotilgjengelighet | 76 til 88% | |
Metabolisme | Hepatisk | |
Halveringstid for eliminering. | ≈18 timer | |
Ekskresjon |
Nyre (20%) |
|
Terapeutiske hensyn | ||
Terapeutisk klasse | febernedsettende , malaria , smertestillende | |
Administrasjonsvei | Oral, infusjon | |
Enheter av SI og STP med mindre annet er oppgitt. | ||
Den Kinin er et alkaloid naturlig antipyretisk , analgetisk og spesielt malaria. Ekstrahert fra cinchona , en busk hjemmehørende i Sør-Amerika, ble den brukt til forebygging av malaria (eller "malaria") før den ble fortrengt av derivatene: kinakrin , klorokin og primakin .
Quinquinas er trær i Andes Cordillera som vokser i høye høyder. De er en del av slekten Cinchona, blant hvilke bare rød cinchona og gul cinchona har antimalariale egenskaper. den grå cinchona paradoksalt kalt Cinchona officinalis , eller til og med ganske enkelt cinchona, er blottet for disse egenskapene. Cinchona-barken var kjent fra det XVII - tallet for å kurere feber tredje . Etter råd fra de innfødte, den jesuitt bror Agostino Salombrini introduserte planten til sin medisinske hage på Saint Paul College i Lima , hvor han var sykepleier. Derfra ble barken introdusert i Europa på begynnelsen av XVII E- tallet. Dydene ble nevnt for første gang i 1639. Dens bruk ble brakt tilbake til Roma for å lindre de periodiske feber som raste hver sommer i denne byen, og deretter popularisert i Europa. Munkene hadde oppdaget dets antipyretiske egenskaper ved å observere indianerne fra de andinske platåene som absorberer et pulver laget av barken til denne busken, og som deretter ble kalt "pulver av jesuittene". Det er også kjent under navnet Jesuit Grass eller cortex peruvianus ( peruvian bark). Suksessen er i utgangspunktet blandet.
I 1672 advarte Robert Talbor i et hefte med tittelen Pyretologia, en rasjonell beretning om årsak og kur for aguer som berømmer cinchona-pulver, sine lesere mot dets farlige effekter når det ble dårlig administrert. Talbor kurerte sønnen til Louis XIV , Grand Dauphin , ved å administrere store doser cinchona bark og regelmessig fornye fangstene. For 48.000 pund pluss en livstidspensjon på 2000 pund, kjøper kongen hemmeligheten sin fra Talbor. Ved dødsfallet til sistnevnte beordret Ludvig XIV at Cinchona (1681) skulle publisere kur mot feber for å gjøre kjent denne medisinen. I 1683 ga Nicolas de Blégny en ny beskrivelse i The English remedie for the healing of feber umiddelbart oversatt til engelsk. Til tross for vedvarende kontroverser om effektiviteten, er cinchona derfor allment akseptert av leger.
Antoine-François Fourcroy , Louis-Nicolas Vauquelin og Doctor Gomez studerer visse kjemiske egenskaper til cinchona-bark.
Først i 1820 ekstraherte de franske kjemikerne Joseph Pelletier og Joseph Caventou de aktive ingrediensene fra barken av rød cinchona (Cinchona succirubra) eller gul (Cinchona calisaya). Academy of Medicine undersøker kommunikasjonen deres på11. september og 16. oktober 1820. Som vil gi opphav til publisering, iFebruar 1821, i Journal of Pharmacy and Accessory Sciences . De oppdaget at febrifugebasen består av to alkaloider som de kaller kinin og cinchonine .
De to kjemikerne, på grunn av sin opplæring som farmasøyter, var opptatt av å hente farmakologiske anvendelser fra oppdagelsen, og begynte derfor med produksjon av kinin. Produksjonsverkstedet deres vil i 1826 behandle 138 tonn cinchona-bark for å trekke ut 1800 kilo kininsulfat. Ved å gjøre oppfinnelsen offentlig, tillot de den som ønsket å dra nytte av den. Dette var tilfellet med flere tyske gründere som også startet den store utvinning av kinin, og dermed markerte begynnelsen på den store farmasøytiske industrien. I USA begynte Philadelphia-laboratoriet, Rosengarten og Sons , å bruke kommersiell bruk av Pelletier-Caventou-metoden i 1823. Samme år krevde tempelklokkene i Mississippi-dalen inntak av piller hver kveld. Av D r John Sappington Philadelphia ( D r Sappington's Fever Pill ), som tjente formuen hans.
Denne undersøkelsen har gjort det mulig å studere dosene der de aktive ingrediensene er effektive. Pelletier sender alkaloider til François Magendie slik at han kan teste dem på dyr og mennesker. Magendie la merke til:
"Hvis det alltid er av største interesse for legen å vite nøyaktig dosen av det aktive stoffet i legemidlet som han bruker, er denne fordelen aldri mer åpenbar enn i forhold til cinchona, hvis aktivitet varierer. Mye avhengig av natur og kvaliteten på barken. Vi er ofte veldig glade for å kunne administrere dette legemidlet i et så lite volum og i en form som ikke er skremmende. "
- F. Magendie, skjema for tilberedning og bruk av flere stoffer, 1829
Produksjonen av kinin markerer dermed begynnelsen på erstatning av medisinske planter med variabelt, usikkert og noen ganger forfalsket innhold, med legemidler som er enkle å ta og inneholder bare det aktive molekylet, i en presis dose.
Den råformelen av kinin ble etablert i 1854 av Adolph Strecker, og dens kjemiske struktur ble beskrevet mot slutten av århundret av Zdenko Skraup og Wilhelm Königs.
I 1870 lanserte Schweppes selskapet Indian Tonic, et tonic vann med en bitter smak laget av ekstrakter av kinin og bitter appelsin , inspirert av kinin urtete drukket av britiske kolonister i India for å beskytte seg mot malaria . Indian Tonic ble utgitt mye etter andre verdenskrig.
I 1853 fikk Louis Pasteur et derivat nær kinin, kinotoksin. Likeledes for cinchotoxin. Disse to stoffene blir deretter betegnet som "kininin" og "cinchonicin": Miller og Rohde vil gi dem sitt nåværende navn på 1890-tallet.
I 1918 (vi kan også finne 1931) hevder Paul Rabe og Karl Kindler å ha utført syntesen av kinin fra kinotoksin (ingen presise eksperimentelle detaljer vises imidlertid i publikasjonen der de rapporterer det). De11. april 1944, Robert Woodward og William von Eggers Doering (en) fra Harvard University kunngjør at de har fullført den totale syntesen av kinin, og i løpet av testen fått 30 milligram kinin. (Faktisk beskrev Woodward og Doering bare de 17 trinnene som førte til syntesen ... av D-kinotoksin, avhengig av P. Rabes arbeid for trinnene som knytter kinotoksin til kinin). I en krigssituasjon der kinin var en knapp ressurs og militær betydning, nyheter gjort en stor støy, og pressen hailing "en av de mest bemerkelsesverdige vitenskapelige prestasjoner av XX th century" . Oppdagelsen av Woodward og Doering var derfor ingen praktisk bruk, kinin oppnådd ved denne syntesen kostet altfor mye. I tillegg er det tvil om selve denne oppdagelsen, driften av syntese av kinotoksin til kinin som ikke har vært i stand til å bli reprodusert da (det vil bli gjort i 1967 da i 1973 av Milan R. Uskokovic). Den virkelige totalsyntesen - og stereoselektivet - vil bli utført av Gilbert Stork i 2001. Han publiserte i Journal of the American Chemical Society i 2001 og utløste en kontrovers ved å bestride at Woodward og Doering kunne ha resultert i syntese av kinin i 1944 (og ikke bare kinotoksin) slik de hadde blitt kreditert.
I 2005 ble kinin isolert fra barken til Remijia peruviana . Det har også blitt funnet i Ladenbergia .
Kinin var det første medikamentet som var effektivt mot malaria. Denne sykdommen, som er ansvarlig for rundt 400 000 dødsfall per år, er forårsaket av en encellet parasitt av slekten Plasmodium , overført til mennesker ved bitt av infiserte mygg. Myggen injiserer plasmodium som først når leveren (leversyklusen) og utvikler seg der, og frigjør deretter merozoitter i blodet som vil sette seg i de røde blodcellene (erytrocytsyklus).
Kinin er bare aktiv mot intraerytrocytiske former.
I hjertet reduserer kinin eksitabilitet, ledningsevne og kontraktilitet.
Kinin hemmer proteasen som bryter ned aminosyrene i hemoglobin for å danne veggen til merozoitter .
Det hemmer også hem- polymerisering av hemoglobin og forhindrer derfor reproduksjon av plasmodia . Det hemmer schizont- banen og er febernedsettende.
Imidlertid er det giftig for nervesystemet , så vi prøvde å syntetisere analoger som ikke har denne feilen:
Kinin kan forårsake trombocytopeni samt trombotisk mikroangiopati, som kan være alvorlig, selv om den tas som en del av en forfriskende drink. Den immunologiske mekanismen vil være dannelsen av et kinin-antistoffkompleks som kan samhandle med et blodplateoverflateprotein, noe som resulterer i ødeleggelse av sistnevnte.
Behandling av anfall av malaria er den nåværende indikasjonen for kinin, spesielt i tilfeller av kjemoresistens mot andre medisiner mot malaria . Det tilbys også - som diskuteres - som en profylakse i tilfelle motstand mot andre malaria.
Overdreven bruk av kinin kan forårsake cinchonism , fosterproblemer (spesielt døvhet) og til og med død.
Kinin er en aromatisk komponent i tonic vann . Etter tradisjon førte den bitre smaken av kinin som ble brukt mot malaria, britiske kolonister i India til å blande den med gin , og dermed skape gin og tonic cocktail .
Den nåværende gin og tonicen er imidlertid veldig forskjellig fra den tidens drikke, ikke minst fordi dosen kinin nå bare er omtrent en fjerdedel av hva den var. I USA er den maksimalt tillatte dosen 83 ppm .
En annen indikasjon er behandling av muskelkramper . På grunn av den lave effekten og den potensielle dødelige risikoen (særlig hematologisk, hjerte- og allergisk), godkjenner FDA imidlertid ikke lenger bruk i denne indikasjonen siden 1995, og den franske vurderingen Prescrire , med tanke på den ugunstige balanse mellom risiko og nytte, fraråder også bruken.
Fra 1749 observerte Jean Baptiste Senac at kinin har en effekt på hjertebanken (i løpet av XIX - tallet ble kinin brukt i kombinasjon med digital ). I 1914 nevnte Karel Frederik Wenckebach (de) en lignende effekt. I 1918 rapporterte Walter von Frey virkningen av et kininderivat, kinidin , på atriell arytmi.
I 1911 viser Julius Morgenroth at kinin kan behandle trypanosomiasis.
Kinin er et fluorescerende molekyl . Det kan derfor analyseres ved spektrofluorimetri , i henhold til et pH-metrisk analyseprinsipp: under variasjoner i pH endres strukturen til molekylet, noe som direkte påvirker fluorescensen. Spesielt når pH i løsningen overstiger den første pKa av kinin, etter eksitering ved fotonabsorpsjon, eksiterer molekylet ved intern konvertering, som er en ikke-strålende prosess: det er derfor en utryddelse av fluorescens for en pH større enn den første pKa av kinin. Bruk av kinin som et fluorescerende pH-sonde-molekyl kan deretter tenkes.
For å gi en bitter smak er kinin til stede i Schweppes og andre " brus " merket "Tonic" (vanligvis med engelsk stavemåte ). Den felles FAO / WHO internasjonale ekspertkomiteen for tilsetningsstoffer for mat spesifiserer at drikke av " limonade " -typen kan inneholde opptil 100 mg · L -1 uten helseskade (innhold referert til basen). Det kan likevel være overfølsomhet hos enkelte fag som krever særlig årvåkenhet.
I 1913 ble den første avtalen inngått mellom planter og produsenter av kinin, hvis anvendelse ble betrodd et utøvende organ etablert i Amsterdam og kalt "Kinabureau" som ble oppløst i 1961.
Prisene på kinin falt jevnt og trutt etter krigen, til det fallet i 1958 til omtrent halvparten av prisene i 1946, det vil si under nivået før krigen, de viktigste produserende selskapene som er forpliktet til avtalene om 30. mai og fra 11 /13. juni 1958 å fastsette priser og kvoter for eksport av kinin og kinidin.
Kinin er en del av Verdens helseorganisasjons liste over viktige medisiner (listen oppdatert iApril 2013).
Forfatteren, men også doktor Louis-Ferdinand Céline , viet en pamflett til kinin under sitt virkelige navn Louis Destouches: La Quinine enothérapie , Paris, O. Doin, 1925.
Kinin tilsettes også ingrediensene i noen brus som Schweppes Indian Tonic.