Spesialitet | Onkologi |
---|
ICD - 10 | C80 |
---|---|
Sykdommer DB | 28890 |
Den kakeksi refererer til en forstyrrelse av metabolisme forårsaket av kreft , noe som fører til at pasienten et forbruk ( kaste bort ) og vekttap . Kreftkakeksi er en hyppig komplikasjon av kreftsykdommer, spesielt i tilfelle maligne svulster i fordøyelsessystemet , og som har ugunstige konsekvenser for sykdomsforløpet, livskvaliteten og prognosen , og som noen ganger kan av seg selv umiddelbart bli en livstruning. Kreftkakeksi er en viktig faktor i den høye dødeligheten av kreftsykdommer.
De molekylære og biokjemiske årsakene som fører til kreftkakeksi er svært komplekse og ennå ikke fullstendig belyst eller forstått. En viktig rolle i dannelsen av dette syndromet spilles av metabolske produkter i selve svulsten, og av kjemiske budbringere , som dannes i pasientens kropp som et resultat av kreftsykdommen. I tillegg er det psykologiske faktorer så vel som bivirkninger av kreftbehandlinger, noe som kan føre til tap av matlyst hos pasienten. I motsetning til vekttap gjennom underernæring er stofftapet i kreftkakeksi ikke begrenset til fettlagre, men reduserer også skjelettmuskulaturen .
Det er for tiden ingen effektiv kurativ behandling . Alle terapeutiske tilnærminger som er prøvd så langt er bare palliative , det vil si bare for å lindre sykdommen.
De fleste forfattere foretrekker begrepet syndrom for kreftkakeksi . Denne betegnelsen gjenspeiler situasjonen bedre enn klassifisering som en sykdom i seg selv. I den angelsaksiske litteraturen snakker vi nesten alltid om kreftkakeksi syndrom (CCS) eller kreft anoreksi-kakeksi syndrom ( CACS ). Cachexia er et portmanteau- ord dannet fra gresk κακὸς ( kakos ) = dårlig og ἕξiς ( hexis ) = tilstand.
Generelt blir kakeksi beskrevet som et multifaktorielt syndrom, som angriper alle kroppsdeler og veldig enkelt kan etableres i sin avanserte form ved massivt tap av subkutant fett samt skjelettmuskulatur . Foreløpig er det ingen streng eller standardisert definisjon for kakeksi eller kreftkakeksi, som ofte har blitt etterlyst, situasjonen er utilstrekkelig på grunn av den høye prevalensen og alvorlighetsgraden av dette syndromet. Det samme gjelder en alvorlighetsgrad. En av årsakene til dette er mangelen på pålitelige biomarkører , som kan karakterisere diagnosen kreftkakeksi med målbare verdier, og derved klassifisere den. På grunn av manglende klassifisering er det foreløpig ingen behandlingsregime tilpasset alvorlighetsgraden av syndromet.
For kliniske studier har man til nå brukt svært forskjellige definisjoner for kreftkakeksi, for eksempel orientert mot tap av kroppsmasse i prosent, eller faller under en gitt verdi av kroppsmasseindeksen . Mangelen på en streng definisjon gjør sammenligning mellom ulike kliniske studier mye vanskeligere.
Avhengig av definisjonen som er valgt, er det forskjellige prosentandeler av kreftpasienter som også lider av kakeksi. For eksempel analyserte vi en gruppe på 8541 kreftpasienter med solide svulster, i henhold til fire forskjellige kriterier. Ved å bruke ICD-9- diagnosen som et kriterium , ville 2,4% av pasientene ha kreftkakeksi. Ved å utvide til ICD-9 klasser av kakeksi, anoreksi, unormalt vekttap eller spiseproblemer, ville vi hatt 5,5%. Tar vi som kriterium resept på medisiner som megestrol, oksandrolon , somatotropin eller dronabinol , som indikerer medisiner mot kreftkakeksi, finner vi 6,4% av pasientene. Hvis kriteriet for kreftkakeksi er større enn 5% kroppsmassetap, ville 14,7% av disse kreftpasientene ha oppfylt kriteriet.
Mangelen på definisjon av kakeksi har negative effekter på diagnosen og behandlingen av berørte pasienter. Likeledes vanskeliggjøres utvikling og godkjenning av potensielle medikamenter. De 13 og14. desember 2006, ble en ny definisjon av kakeksi foreslått på Cachexia konsensuskonferanse i Washington, DC . I følge denne definisjonen er kakeksi “et komplekst metabolsk syndrom, forårsaket av kronisk sykdom og preget av tap av muskelmasse, med eller uten tap av fett. Den anoreksi (tap av appetitt), den betennelse , det insulinresistens og øket katabolisme av muskelproteiner er sekundære symptomer på kakeksi. Vi må skille fra kakeksi, som er relatert til økt sykdomsrate : underernæring , aldersrelatert tap av muskelmasse, primær depresjon , malabsorpsjon (redusert bruk av næringsstoffer) og hypertyreose (overdreven funksjon i skjoldbruskkjertelen ). "
En nylig anbefaling definerer kakeksi når:
Imidlertid har denne foreslåtte definisjonen ennå ikke blitt brukt i verken epidemiologiske eller kliniske studier.
Kreftorgan | Effekten av vekttap |
Bukspyttkjertel | 83% |
Mage | 83% |
Spiserør | 79% |
Hode - nakke | 72% |
kolon- endetarm | 55 - 60% |
Bronchi | 50 - 66% |
Prostata | 56% |
Bryst | 10 - 35% |
Alle | gjennomsnitt 63% Data fra |
Cirka 50% av alle kreftpasienter er rammet under kreftkakeksisykdommen. Sannsynligheten for kreftkakeksi avhenger veldig sterkt av krefttypen. Etter sepsis (systemisk infeksjon) er kreftkakeksi den vanligste dødsårsaken i kreftsykdommer. Ifølge forfatterne svinger andelen av kreftkakeksi i årsakene til kreftdød fra 20 til 50%. Den store usikkerheten ved estimering av prevalensdata (antall tilfeller i en populasjon) er forårsaket av den tidligere rapporterte mangelen på definisjon av kreftkakeksi.
Kreftformen spiller en stor rolle i sannsynligheten for at kreftkakeksi oppstår. Dermed dør for eksempel ca. 80% av pasientene med kreft i bukspyttkjertelen av det, og ca. 30-50% av pasientene med kreft i fordøyelsessystemet. I bukspyttkjertelsvulster er forekomsten av kreftkakeksi, med 80% på tidspunktet for kreftdiagnose, høyest. I tilfelle kreft i fordøyelsessystemet (mage-tarm), kan opptil 85% av pasientene oppleve kreftkakeksi under sykdommen. Tilfeller av solide svulster gir en betydelig høyere sannsynlighet for kreftkakeksi enn kreftsykdommer i det hematopoietiske systemet ( leukemier , myelodysplastiske syndromer og andre ondartede hematologiske neoplasier ). Et unntak blant solide svulster er brystkreft . I dette tilfellet er sannsynligheten for kreftkakeksi betydelig lavere. Utviklingen av kreftkakeksi foregår også, for samme type svulst, veldig individuelt avhengig av pasienten. Kreftkakeksi kan sees hos en gitt pasient i alle stadier av kreftutvikling, men er spesielt vanlig i det terminale stadiet av sykdommen.
Barn og eldre blir spesielt ofte rammet av kreftkakeksi.
I absolutte termer er kreftkakeksi en av de vanligste dødsårsakene. I Tyskland fører et grovt estimat til 50000 dødsfall per år fra kreftkakeksi. På grunn av manglende definisjon av kreftkakeksi og vanlig praksis for utstedelse av dødsattest , er ingen statistiske data tilgjengelig.
Kreftkakeksi er først og fremst preget av vekttap hos pasienten, ofte assosiert med anoreksi (tap av matlyst), tegn på betennelse , insulinresistens og ødeleggelse av skjelettmuskulaturen . I mange tilfeller er anoreksi et symptom på kreftkakeksi, men sistnevnte kan også utvikle seg i fravær av anoreksi. Forekomsten av anoreksi akselererer utviklingen av kreftkakeksi.
Mens vekttap hos friske mennesker kompenseres av økt appetitt, og dermed økt matinntak, er dette ikke tilfelle hos pasienter med kakeeksikum. Kreftkakeksi forårsaker generell svakhet, tap av styrke og immobilitet hos berørte pasienter, samt tretthet, tap av motivasjon og depresjon , noe som igjen fører til en forverring av livskvaliteten . Livskvaliteten estimert av de berørte selv er vesentlig kompromittert av kreftkakeksi. Visse bivirkninger av kreftkakeksi fører til forverring av dette syndromet gjennom en tilbakemeldingseffekt (selvforsterkende prosess). For eksempel fører ødeleggelsen av muskelproteiner til en økning i energiforbruket, som igjen fører til forverring av sykdommen. Tap av matlyst og kvalme fører til redusert matinntak og øker derved også den katabolske tilstanden . Ødeleggelsen av proteiner er faktisk begrenset til skjelettmuskulaturen. På den annen side påvirkes knapt de indre organene. Denne egenskapen skiller også bildet av kreftkakeksi og det av underernæring, der proteiner brytes ned, både skjelett og innvolls, etter uttømming av fettreserver. Levermassen kan også hos kakeksiske pasienter øke markant på grunn av økte metabolske aktiviteter og produksjonen av akutte fase proteiner .
Den første tilstanden for diagnostisering av kreftkakeksi er eksistensen av en kreftsykdom diagnostisert med tillit. Diagnosen av selve kreftkakeksi er i de fleste tilfeller veldig vanskelig. Vekttap hos en kreftpasient er ikke nødvendigvis kakeksi. En rekke psykologiske faktorer spiller også en rolle, for eksempel atresi eller stenose i fordøyelseskanalen, som kan være en konsekvens av veksten av en svulst. Betennelse i munnens slimhinner ( stomatitt ), tørr munn eller gjærinfeksjon i munnen ( trøske ) er mulige sekundære manifestasjoner av kreft, som negativt påvirker matinntaket. Diagnostiske tiltak, eller fremfor alt terapeutiske tiltak, særlig cellegift eller strålebehandling, kan også føre til vekttap gjennom nedsatt appetitt. Selv når disse påvirkningene kan utelukkes, er det fortsatt vanskelig å stille en klar diagnose. For tiden er de viktigste kriteriene for å etablere diagnosen pasientens historie og fysiske undersøkelse. Kroppsvekten før sykdomsutbruddet brukes som referanse. Antropometrisk forskning kan utføres for diagnostisering av kreftkakeksi. Disse er - i tillegg til vekttapet som allerede er nevnt - for eksempel måling av armens omkrets eller tykkelsen på en hudfold. Den bioimpedance måler massen av fett pasient. Men denne metoden er ikke tilgjengelig i mange klinikker, og er ennå ikke etablert som en diagnostisk standard for kreftkakeksi.
Enkelte laboratorieparametere kan stole på for å støtte diagnosen. Deres prediktive kraft er imidlertid svært begrenset av fysiologiske modifikasjoner - betinget av den underliggende ondartede sykdommen og visse terapeutiske tiltak. Denne typen laboratorieparameter som støtter diagnosen kan være serumalbumininnholdet , som ofte reduseres i tilfelle kreftkakeksi, men som kan forfalskes ved funksjonelle forstyrrelser i leveren eller nyrene, muligens forårsaket av sykdommen. Konsentrasjonen av C-reaktivt protein (CRP) kan ofte, etter kreftkakeksi, observeres som et akuttfaseprotein (ASP). Andre PPA, typiske biomarkører for betennelse, er transferrin , transthyretin og ferroksidase . På den annen side kan ASF observeres under kreftsykdom i fravær av kakeksi, så disse markørene er ikke et sikkert mål for å stille en diagnose av kakeksi. Høye verdier av glyserin- og katekolaminkonsentrasjoner kan også vises i pasientenes blod . Den høye verdien av glyserinkonsentrasjon skyldes økt katabolisme av kroppsfett. Et sekundært symptom på kreftkakeksi er ofte anemi .
På tidspunktet for kreftdiagnose, i omtrent 80% av tilfellene av øvre fordøyelsessystemkreft, og 60% av pasientene med lungekreft , er det betydelig vekttap (mer enn 10% på seks måneder). I mange tilfeller er det vekttapet som pasienten selv har lagt merke til, som er det første symptomet på kreft, som deretter - på grunnlag av medisinsk undersøkelse - diagnostiseres som årsak til vekttapet.
På tidspunktet for kreftdiagnose klager opptil 50% av anoreksi, en form for tap av matlyst og en for tidlig følelse av metthet.
Kreftkakeksi oppstår gjennom en kompleks utveksling, som ennå ikke er fullstendig belyst i detaljene, med metabolske produkter fra svulsten og kjemiske budbringere , dannet i pasientens kropp som et resultat av kreftsykdommen. Disse kroppene forårsaker katabolisme , akselerert mobilisering av fett i fettvev, forbedret katabolisme og langsommere anabolisme av proteiner i skjelettmuskulaturen, samt økt energiforbruk av kroppens celler (hypermetabolisme).
Kreftkakeksi involverer en kronisk betennelsestilstand - lik infeksjon , betennelse eller skade i vev. Dette er forskjellige inflammatoriske cytokiner, prostaglandiner og faktorer som overuttrykkes av selve kreftcellene. Alle disse stoffene er direkte involvert i de perifere og sentrale regulatoriske kretsene for matinntak og metabolisme, og er derfor i stand til å utløse muskelatrofi . I tillegg er andre faktorer involvert, som redusert matinntak, dårlig fordøyelse, malabsorpsjon , spesielt på grunn av pasientens depressive følelser. Forstyrrelser i smakssansen eller sultesenteret kan bidra til kreftkakeksi. Gjentatt blødning, som sår eller polypper i kreft i fordøyelsessystemet, kan også føre til ytterligere tap av albumin i kroppen.
Fra en viss størrelse av svulsten setter tumornekrose inn . Dette betyr at midten av svulsten - under vannet med blod - ser at tumorcellene dør. Ved nedbrytning av disse tumorcellene frigjøres blant annet tumornekrosefaktor TNFa (tidligere kalt kakeksin, med referanse til kakeksi), og en rekke andre cytokiner . Disse stoffene forstyrrer primært funksjonene til hepatocytter (leverceller), og fører til en negativ nitrogenbalanse. Stoffskiftet blir ubalansert i retning av katabolisme . Cytokinene TNFα, interleukin 1, interleukin 6 og interferon-y har vært i forskjellige eksperimenter identifisert som mediatorer for tap av muskelmasse i kreftkakeksi. Faktisk er disse kroppene i prinsippet i stand til å utløse kakeksi. For eksempel, i en dyremodell, kan en tilstand av kakeksi være forårsaket av injeksjon av TNFa. TNFα forårsaker en nedbrytning av kroppsfett, og også skjelettmuskulaturen. TNFα påvirker direkte ubiquitin - proteasom- systemet, det viktigste protein-nedbrytningssystemet i cellene. Dannelsen av reaktive oksygenderivater (DRO) fører til et forbedret uttrykk for transkripsjonsfaktoren NF-KB (se diagram ). TNFα reduserer proteinsyntese ved å redusere fosforylering av initieringsfaktoren eIF4A , som kan binde sterkere til EIF4EBP1 (translation initieringsfaktor bindende protein 1 4E) og reduserer derved andelen aktiv eIF4A. Dette er grunnen til at man lenge har antatt at de nevnte cytokinene, og spesielt TNFα, var hovedårsaken til utbruddet av kreftkakeksi.
I studier av pasienter med avansert kreft og terminal kreft har det imidlertid blitt funnet at det ikke er noen sammenheng mellom konsentrasjonen av disse cytokinene og vekttap eller l 'anoreksi hos de berørte. Dessuten kunne ikke høyere konsentrasjoner av TNFα i serum fra kreftpasienter påvises - sammenlignet med friske individer. Hos pasienter som er rammet av AIDS-indusert kakeksi eller sepsis , er plasmanivået til disse cytokinene markant forhøyet. For rollen som cytokiner som kreftkakeksi utløser, kan nevnes det faktum at cytokiner kan hemme enzymet lipoprotein lipase . Denne inhiberingen betyr at adipocytter ikke kan lage triglyserider (fett), og derfor ikke kan akkumulere dem. Interessant bemerkes det at den totale aktiviteten til lipoprotein lipase, og også konsentrasjonen av det tilsvarende mRNA i fettvev er identisk hos kreftpasienter og hos friske individer, mens den av hormonsensitiv lipase er omtrent dobbelt så høy. Inhibering av TNFα-produksjon - som en terapeutisk tilnærming - fører ikke til noen forbedring av helsen. På grunnlag av disse dataene antar vi nå at TNFα, interleukin 1, interleukin 6 og interferon γ i prinsippet ville være i stand til å utløse kakeksi, som i tilfelle AIDS eller sepsis., Men de er ikke hovedfaktoren i kreftkakeksi.
Svulster produserer katabolske kjemiske budbringere. Blant disse kjemiske budbringere som hittil er identifisert, er de viktigste faktorene i patogenesen av kreftkakeksi den proteolyseinduserende faktoren og den lipidmobiliserende faktoren (MLF). Disse faktorene påvirker komplekse, ennå ikke fullstendig avklarte, neurohormonale og metabolske endringer som kan føre til katabolsk utveksling og næringsmangel.
Lipid mobiliserende faktor (MLF)Fra urinen til pasienter som led av kreftkakeksi, ble et peptid isolert for første gang på midten av 1990-tallet, som ikke finnes hos kreftpasienter uten vekttap og som er i stand til å forårsake en lipolyse i en dyremodell. Dette peptidet, kalt lipidmobiliserende faktor, virker direkte på adipocytter og stimulerer lipolyse der ved en prosess som involverer cAMP , som finner sted ved sin mekanisme på en måte som ligner på lipolytiske hormoner. MLF er en 43 kDa- homolog av det sinkbindende proteinet i plasma, a-2 glykoprotein (ZAG). Hvis mus injiseres med MLF, mister disse dyrene kroppsfett uten å påvirke matinntaket. ZAG er overuttrykket av univacuolar adipocytter av hvitt fettvev i kakeksiske mus. Basert på datasituasjonen antas det for tiden at MLF gir et viktig bidrag til katabolismen av kroppsfett (se diagram ).
Proteolyseinduserende faktorPå midten av 1990-tallet ble et sulfatert glykoprotein med en molekylvekt på 24 kDa isolert fra mus med MAC16-adenokarsinom , noe som fører til kreftkakeksi ved å indusere skjelettmuskulaturkatabolisme. Dette peptidet, senere kalt Proteolysis Inducing Factor (FIP), har også blitt funnet i urinen til pasienter som lider av kreftkakeksi. Imidlertid ble det ikke funnet hos kreftpasienter uten vekttap, eller hos pasienter med vekttap som ikke er forårsaket av kreft. Disse resultatene ble bekreftet i en serie andre eksperimenter og studier. Tilstedeværelsen av FIP indikerer vekttap fra kreftkakeksi. NF-KB er mellomleddet for FIP-indusert proteinsyntese i skjelettmuskulatur ved en økning i eIF2 på α-underenheten til sistnevnte. Blokkering av FIP-reseptoren eller signalkaskaden i skjelettmuskulaturen betraktes som et potensielt tilnærmingspunkt for medisinsk behandling av kreftkakeksi ( se diagram ).
I dyreforsøk har det vært mulig å vise, i tillegg til katabolismen i skjelettmuskulaturen, en økt produksjon av prostaglandin E 2 . In vitro binder FIP med svært høy affinitet i det nanomolare domenet til sarkolemmet til skjelettmuskulære celler fra mus, griser og mennesker, og til musemuskler . FIP er en potensiell markør for diagnostisering av kreftkakeksi. FIPs funksjon i kreftkakeksi hos mennesker blir ikke vurdert på samme måte av alle arbeidsgrupper, og er gjenstand for svært kontroversielle diskusjoner. I noen studier ble resultater oppnådd i motsetning til tidligere data. Det ble heller ikke funnet noen sammenheng mellom tilstedeværelse eller fravær av FIP og pasientens prognose.
I lang tid ble det antatt at underernæring og vekttap hos mange kreftpasienter var resultatet av bare tap av matlyst ( anoreksi ). Tap av matlyst kan skyldes hindringer (innsnevring, okklusjoner) i fordøyelseskanalen på grunn av svulst, smerte , bivirkninger av kreftbehandling, kvalme eller endringer i smakssansen . Ettersom anoreksi kan forekomme hos kreftpasienter også i fravær av disse symptomene, eller etter behandlingen, antas det at endringer forårsaket av svulsten kan forårsake tap av matlyst. Den kroppsmasseindeks (BMI) på kreftpasienter er korrelert som hos friske individer med konsentrasjonen av leptin . Det vil si at for en stor BMI-verdi måles en stor konsentrasjon av leptin i serumet. Leptin er et viktig semiokjemisk stoff , produsert av adipocytter, som begrenser begynnelsen av sultfølelsen . Visse cytokiner kan påvirke produksjonen av leptin i adipocytter. Hos kreftpasienter i et avansert stadium er serumkonsentrasjonen av cytokin interleukin 6 (IL6) signifikant økt, noe som hos de berørte pasientene fører til en reduksjon i nivået av leptin i blodet. Den letalitet hos pasienter med høye IL-6 konsentrasjoner og som et resultat av spesielt lave leptin er betydelig økt. Foruten modifisering av leptinproduksjon, spiller aktiviteten til enzymet fettsyresyntase (FAS, akronym engelsk) og den for det melanotropiske hormonet (MSH) tilsynelatende en viktig rolle i anoreksi.
Hvis tap av appetitt under kreft behandles med medisiner, eller stoffer som stimulerer appetitten, eller kunstig mat ( enteralt eller parenteralt ), er det ingen forbedring i stoffskiftet ved å øke anabolismen (økning i kroppsvekt) eller ved redusert katabolisme (tap av masse). De målbare vektøkningene oppnådd ved administrering av appetittstimulerende stoffer er begrenset til økningen i fettvev og inkorporering av vann i mesenkymet til de behandlede kakeksiske pasientene. Muskelmasse styrkes knapt.
I motsetning til anoreksi, der kroppsmasse eksklusiv fett (mager masse) forblir i stor grad bevart, reduseres skjelettmuskulaturen også i kreftkakeksi. Opptil 80% av fettvev og skjelettmuskulatur kan gå tapt. For eksempel hos lungekreftpasienter, som mistet 30% av sin opprinnelige kroppsmasse på grunn av sykdommen, kommer vekttapet fra en 85% reduksjon i fett og 75% av kroppsfett.
Anoreksi er et ekstra symptom - som ofte følger med kreftkakeksi - som skyldes forstyrrelser i appetitt signalet, men det er ikke ansvarlig for det enorme tapet av muskelprotein under kreft. I det angelsaksiske språklige rommet er begrepet Cancer Anorexia-Cachexia Syndrome (CACS) etablert i stedet for begrepet Cancer Cachexia .
I følge den utdaterte modellen for forekomst av kreftkakeksi ble det antatt at det økte energibehovet til svulsten hovedsakelig var ansvarlig for dette syndromet. Denne avhandlingen ble generelt anerkjent frem til 1980-tallet, og er fremdeles mye holdt i befolkningen - men den kan ikke lenger støttes i denne formen. Svært store svulster kan forårsake et økt behov for mat hos berørte pasienter. Men dette økte behovet er ikke årsaken til kreftkakeksi.
Kreftkakeksi kan forekomme uavhengig av størrelse og omfang av svulsten, og uansett om det er metastase. Risikoen for forekomst av kreftkakeksi er tydeligvis mer avhengig av typen kreftsykdom enn for eksempel størrelsen på svulsten, plasseringen eller graden av metastase. Kakeksi kan observeres for visse typer svulster fra et volum på 5 cm 3 , mens for andre karsinomer ikke store svulster utløser kakeksi. Dette er en indikasjon på at kakeksiske svulster viser endret genuttrykk , som gjør at kreftceller kan produsere lipolytiske (fettnedbrytende) og proteolytiske (proteinnedbrytende) proteiner, som muliggjør kakeksi.
I en serie med forskjellige studier har det blitt undersøkt om basalmetabolismen ( hvilende energiforbruk , REE) hos kakeksiske pasienter er økt. Dataene er delvis motstridende, selv uten signifikant årsakssammenheng (se placeboeffekt ). Forskning viser for noen økt basal metabolisme, for andre det stikk motsatte, eller til og med uendret basal metabolisme, slik at vi for øyeblikket ikke har noen sikre resultater om dette emnet.
For store nok svulster kan det oppstå ytterligere energiforbruk på opptil 300 kcal / d . Svulster forbruker store mengder glukose , som på grunn av de anaerobe forholdene i svulsten brytes ned til laktat . Laktat transformeres tilbake til glukose i leveren ved Cori-syklusen (se diagram ). Denne prosessen bruker mye energi. Hos friske individer er fraksjonen av glukose utvunnet av Cori-syklusen omtrent 20%, mens den hos kakeksiske pasienter er omtrent 50%. Dette tilsvarer da en brøkdel på 60% av den totale laktatproduksjonen. Dette ekstra energibehovet er absolutt ikke årsaken til kreftkakeksi, men et viktig aspekt for pasientens diett.
På dette tidspunktet er det ingen medisiner som er godkjent av FDA eller EMA for behandling av kreftkakeksi. Noen kosttilskudd , så vel som medisiner som er godkjent for andre indikasjoner ( off-label bruk ), brukes noen ganger til behandling. Deres bruk er rent lindrende . Ingen direkte kurativ behandling er foreløpig kjent. Kurer er bare mulig når kreften som forårsaker kreftkakeksi er ryddet (indirekte behandling). Dette ville være den mest effektive behandlingen for kreftkakeksi. Siden kreftkakeksi vanligvis ikke forekommer før sent i kreftprogresjonen, er sjansene for utvinning fra kreft, og dermed kakeksi, vanligvis veldig lave. I mange tilfeller er ikke lenger kur av den underliggende sykdommen "kreft" ved terapeutiske tiltak mulig. Pasientene det gjelder er motstandsdyktige mot terapi, de har gått utover terapi. Det virkelige målet med terapi i kreftkakeksi er å forbedre pasientens livskvalitet betydelig. I tillegg kan man forlenge den totale levetiden, og styrke kroppen for terapeutiske tiltak mot kreft (operasjon, cellegift , strålebehandling ).
Tiltakene som for tiden er etablert for behandling av kreftkakeksi er utilstrekkelig effektive, så deres suksess er veldig beskjeden. Årsakene er på den ene siden utilstrekkelig kunnskap om patogenesen av kreftkakeksi og på den annen side mangfoldet av faktorer som påvirker denne patogenesen. På grunn av dette andre aspektet antas det at det ikke vil være - selv i fremtiden - en universell terapeutisk tilnærming for å løse problemet. Videre er det nødvendig å kombinere flere typer behandling sammen. Noen onkologer vurderer fremtidig kreftbehandling kombinert med terapi mot anoreksi og kreftkakeksi fra starten av kreftdiagnosen. Dette lover synergieffekter som manifesteres like mye av en bedre virkningsgrad for kreftbehandling som av en mye bedre livskvalitet.
Det mest umiddelbare terapeutiske tiltaket er å øke pasientens matinntak. Selv om pasientens manglende appetitt kan overvinnes og matbehovet kan oppfylles bedre enn nødvendig - muligens ved kunstig fôring med matvarer med høyt energiinnhold - fører disse tiltakene ikke til en økning i kroppsmasse eksklusiv fett og vann. Den katabolske ødeleggelsen av protein i skjelettmuskulaturen kan ikke stoppes av disse tiltakene, enn si omvendt. Administrering av bare aperitiffstoffer kan heller ikke forhindre katabolisk nedbrytning.
GhrelinGhrelin ( (en) G rowth H ormone Rel ease In ducing , with a reference to the Indo-European root ghre = grow , to grow) er et forrett peptidhormon sammensatt av 28 aminosyrer . Den dannes i magesekken fra proteinforløperen som består av 117 aminosyrer ved posttranslasjonell modifisering . Det er for tiden det eneste identifiserte hormonet som sirkulerer i menneskekroppen og stimulerer appetitten. Ghrelin stimulerer utskillelsen av nevropeptid Y (NPY), som særlig påvirker sult og motilitet i fordøyelsessystemet.
I prekliniske eksperimenter med modellorganismer har det vært svært lovende resultater med behandling av kakektiske mus med ghrelin. Stimulering av appetitt og økt matinntak er demonstrert; og også økningen i muskelmasse. I tillegg er det notert overraskende positive effekter mot fordøyelsesforstyrrelser og oppkast under samtidig cellegift.
Ghrelin kan administreres subkutant eller intravenøst . Generelt støttes det godt. Det er praktisk talt ingen kjente bivirkninger . Svulstvekst stimuleres ikke ved å ta ghrelin. I en dyremodell, så vel som i de første testene på mennesker, ble det imidlertid observert motstand mot ghrelin etter gjentatte doser, noe som kunne kompenseres ved å øke dosene. Motstandsmekanismen er lik den for insulinresistens. Farene ved diabetes mellitus som følge av å ta ghrelin i lang tid blir også diskutert.
Ghrelin er fortsatt i kliniske studier. Effekten hos mennesker med indikasjon på kreftkakeksi ( vellykket fase III ) har ennå ikke blitt demonstrert . Det er først etter dette at autorisasjonen kan finne sted, så markedsintroduksjonen.
MegestrolMegestrol er et kjønnshormon fra gruppen progesteroner . Dette stoffet har en demonstrert orexigenisk (aperitif) effekt. I 1993 godkjente FDA megestrol for behandling av anoreksi, kakeksi eller uforklarlig vekttap hos pasienter med AIDS . Det er ingen tillatelse for kreftpasienter som lider av kakeksi. Dette stoffet tolereres godt og har få bivirkninger. Mekanismen for appetittstimulering er ennå ikke klar. Megestrol har vist seg å øke appetitten hos pasienter med kreftkakeksi og vektøkningsresultater. Imidlertid er det ikke vist noen signifikant forbedring i livskvaliteten under forskning hittil. Overlevelsestiden ble ikke økt sammenlignet med pasienter som fikk placebo .
I nærvær av anoreksi uten kakeksi er megestrol effektivt. På den annen side, når det gjelder kakektiske pasienter, skyldes vektøkningen økningen i fettvev og lagring av vann i mesenkymet . Den ønskede effekten av å øke skjelettmuskelmassen, finner imidlertid ikke sted.
CannabinoiderDe cannabinoide endogene menneskene har en stimulerende virkning på appetitten. Den samme effekten har vært kjent siden antikken fra cannabinoider fra planter, for eksempel den fra hamp ( cannabis sativa ). Den appetittvekkende effekten av Δ9- tetrahydrocannabinol (THC), den viktigste aktive ingrediensen i cannabis sativa , og den delvis syntetiske THC dronabinol , har vist sin appetittstimulerende effekt. Disse stoffene, brukt som medisiner for behandling av anoreksi og kakeksi hos AIDS-pasienter, er godkjent i USA som antiemetika mot kreft.
I en stor randomisert, multisenter, placebokontrollert fase III- studie på 289 pasienter, kunne det imidlertid ikke vises en forskjell i appetitt i en seks ukers periode mellom THC-batch og placebo-batch. Kvalme, humør eller livskvalitet. Andre sammenlignende studier fører til lignende resultater.
Andre appetittstimulerende midler eller antagonister på serotonin har også kliniske studier vist at de ikke kan stoppe gradvis vekttap på en cancer cachexia.
De akutt faseproteiner (APP) blir produsert hovedsakelig i leveren reaksjoner under akutt eller kronisk betennelse, og slippes inn i blodet. Produksjonen av PPA stimuleres hovedsakelig av semiokjemiske markører som tumornekrosefaktor α (TNFα) og interleukin 6 (IL6). Akuttfaseproteiner inkluderer C-reaktivt protein (CRP) samt forskjellige transport- og komplementproteiner . PPA virker spesielt på sentralnervesystemet og virker der etter appetitt, spisevaner og metabolisme ( se diagram ). Det er foreløpig ikke klart hva ASF fungerer, hvordan og hvor, og dette undersøkes for tiden. Produksjonen av PPA økes spesielt i kreft i bukspyttkjertelen , lungene , spiserøret eller nyrene . En terapeutisk tilnærming for behandling av kreftkakeksi er å hemme PPA eller semiokjemikalier som utløser produksjonen av PPA i leveren.
Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidlerKombinasjoner med antiinflammatorisk virkning, for eksempel ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), ibuprofen eller indometacin , blokkerer ikke spesifikt proteiner i akuttfase. Både i dyremodellen og hos pasienter med kreft i bukspyttkjertelen eller tykktarmskreft kan proteinmetabolisme påvirkes positivt. Med indometacin ble overlevelsestiden betydelig økt. I tillegg til disse uspesifikke tilnærmingene for inhibering av proteiner i akutt fase, er det ønsket å hemme definerte PPA - eller semiokjemikalier som induserer produksjon av PPA. Et eksempel på dette er inhiberingen av IL6. Imidlertid har testene som er utført så langt ikke lyktes.
Steroidhemmere av betennelseSteroidale betennelseshemmere, slik som glukokortikoid prednisolon , viser positive resultater i kliniske studier. Glukokortikoider har ofte blitt gitt for behandling av kreftkakeksi. Den ofte uønskede vektøkningsbivirkningen av glukokortikoider er bare ønskelig i tilfelle av denne applikasjonen. Prednisolon og deksametason øker pasientens appetitt betydelig og forbedrer derfor livskvaliteten. I tillegg hemmer den betennelseshemmende effekten cytokiner. Men effekten av glukokortikoider er bare kortvarig, og tilstanden til skjelettmuskulaturen forbedres ikke ved administrering av glukokortikoider. Den totale levetiden er betydelig økt sammenlignet med administrering av placebo. Bivirkningene av glukokortikoider, som kvalme, smerte, væskeretensjon, svakhet og insulinresistens, til og med osteoporose og immunsuppresjon, er imidlertid så store at den terapeutiske fordelen er svært tvilsom og kontroversiell. For behandling av kreftkakeksi er glukokortikoider ikke etablert.
TNFα-hemmere (talidomid)TNFα-inhiberingsforsøkene ser ut til å være mer lovende. Den thalidomid er en antagonist av TNF og TGF-β . I en dyremodell så vel som i de første kliniske forsøkene er positive resultater oppnådd. For eksempel førte administrering av talidomid hos 8 av 10 pasienter med inoperabel spiserørskreft til en økning i kroppsfett og kroppsmasse eksklusive vann. Hos pasienter med kreft i bukspyttkjertelen ble tapet av skjelettmuskelmasse betydelig redusert. Overlevelsestiden til pasienter behandlet med talidomid kunne imidlertid ikke forlenges sammenlignet med placebogruppen, selv om kreftkakeksi hos mange pasienter med kreft i bukspyttkjertelen er den umiddelbare dødsårsaken. Talidomid og andre hemmere er testet i en serie kontrollerte kliniske studier for behandling av kreftkakeksi, men deres terapeutiske effekt lar fortsatt mye å være ønsket.
Ødeleggelsen av proteiner i skjelettmuskulaturen resulterer - uavhengig av semiokjemiske utløsere - fra ubiquitin - proteasomsystemet . Et poeng med terapeutisk tilnærming er derfor å redusere aktiviteten til proteasomet. Flere proteasomhemmere er i kliniske studier. Den første godkjente i USA og Det europeiske fellesskap, bortezomib , er effektiv mot myelomatose .
Β-hydroksy β-metylsmørsyreΒ-hydroksy β-metylsmørsyre (HMB) er et metabolsk produkt av den essensielle aminosyren leucin . Omtrent 5% av fordøyd leucin metaboliseres til HMB. HMB tilbys som kosttilskudd og finnes i menneskekroppen, spesielt for anabole, antikatabolske og lipolytiske aktiviteter . HMB tas derfor av mange kroppsbyggere , eller styrke- eller utholdenhetsutøvere, for å øke muskelmassen eller ytelseskapasiteten lovlig. Hos trente idrettsutøvere kan imidlertid ingen økning i ytelse måles verken for aerob innsats eller anaerob innsats ved inntak av HMB.
Når det gjelder den kakektiske musedyremodellen, har det vist seg at proteinnedestruksjonen reduseres, så vel som økt muskelmasse stimuleres. Hvis forsøksdyr administreres HMB samtidig med PIF, som stimulerer ubiquitin-proteasom-systemet, blir PIFs virkning fullstendig oppveid av HMB. Tilsynelatende virker HMB der på reguleringen av ekspresjonen av NF-KB, som produseres mindre av celler. Mekanismen for å øke proteinmassen resulterer fra mTOR- reseptoren , hvis fosforylering tilsynelatende stimuleres av HMB.
En serie kliniske studier på friske forsøkspersoner, både trente og utrente, har blitt utført med HMB. Resultatene er delvis motstridende. Det er imidlertid avgjørende støtte for at administrering av HMB mot kreftkakeksi kan være en effektiv fremtidig terapeutisk form. I en studie av å kaste bort pasienter, ble en økning i mager kroppsmasse vist ved administrering av HMB kombinert med aminosyrene arginin og glutamin . I en fase III , dobbeltblind, placebokontrollert studie av 472 pasienter, økte den magre kroppsmassen til pasienter som fikk HMB sammen med arginin og glutamin. Imidlertid var det bare 37% av pasientene som kom til slutten av studien, så de primære og sekundære målene for studien kunne ikke oppnås, og derfor kunne ingen bevis for effekten av HMB for studien. bli gitt. Videre er det behov for bredbaserte studier for å bevise effektiviteten.
BortezomibDen Bortezomib er en proteasominhibitor av godkjent for behandling av multippelt myelom . Denne forbindelsen har ikke vist tilstrekkelig handling i kliniske studier ment å forsinke eller til og med stoppe proteolytisk ødeleggelse av muskler i kreftkakeksi.
EikosapentaensyreDen eikosapentaensyre , ofte forkortet som EPA (engelsk eikosapentaensyre ) er en fettsyre flere ganger umettet klasse av omega-3 . Det er en av de essensielle forbindelsene til visse fiskeoljer, spesielt fet fisk . EPA har antiinflammatoriske egenskaper og er det eneste kosttilskudd som kan påvirke proteasomet ved forskjellige mekanismer. Aktiviteten til proteasomet, som bryter ned proteiner i kroppens celler i fragmenter, reduseres av EPA. Nedbrytning av muskelproteiner skal kunne reduseres - i henhold til handlingsmodellen. I tidlige studier av pasienter med kreft i bukspyttkjertelen , kunne kakeksisk vekttap reduseres. I løpet av disse studiene ble EPA godt tolerert av pasienter uten signifikante bivirkninger. Denne suksessen kunne ikke gjentas i tre dobbeltblindede, randomiserte, placebokontrollerte studier med stor prøve. Med dyremodellen til musen kunne ingen påvirkning av EPA på proteinsyntese påvises.
Hormonet insulin er en kraftig regulator av proteinsirkulasjonen i kroppen. Insulinadministrering kan stimulere karbohydratinntaket i å kaste bort pasienter. I en klinisk studie økte pasienter med forskjellige kreftformer kroppsmassen, men først og fremst gjennom en økt andel kroppsfett. Massen unntatt fett forble uendret. Kreftvekst ble ikke påvirket av insulinadministrasjon, og overlevelsestiden var noe økt sammenlignet med kontrollgruppen.
HydrazinsulfatDen hydrazinsulfat var en av de første midler brukt mot kreft kakeksi. Denne forbindelsen er en hemmer av glukoneogenese , det vil si dannelsen av glukose i kroppen fra ikke-karbohydratforbindelser. Hydrazinsulfat deaktiverer enzymet fosfoenolpyruvat karboksykinase deri . I tidlige kliniske studier ble det funnet hos pasienter behandlet på et sent stadium av sykdommen forbedret glukosetoleranse, redusert glukosesirkulasjon, økt matinntak og stabilisering eller til og med økning i kroppsvekt. De uønskede bivirkningene var lave der. Intensjonen om å administrere hydrazinsulfat var da basert på antagelsen om at ukontrollert glukogenese var nært knyttet til kreftkakeksi.
I påfølgende studier ble administrasjonen av hydrazinsulfat for behandling av kreftkakeksi vist å være ineffektiv, noe som siden har gjort denne tilnærmingen foreldet .
GeneterapiDen follistatin og myostatin er to spesifikke proteiner i kroppen som kontroll muskelvekst. Mens follistatin stimulerer muskelvekst, har myostatin den stikk motsatte effekten. Disse to forbindelsene danner kontrollsystemet som styrer muskelvekst hos pattedyr . Administrasjon eller cellulær overekspresjon av follistatin, eller inhibering av myostatin, eller nedleggelse av genet som koder for myostatin, er potensielle terapeutiske tilnærminger for kreftkakeksi. Med disse tilnærmingene kan det være mulig å kjempe mot ødeleggelse av muskelmasse under kreftkakeksi. De første suksessene er oppnådd i dyremodeller. Denne terapeutiske tilnærmingen er fortsatt i den prekliniske fasen og vil - selv etter en demonstrasjon av effektiviteten - fortsatt være mange år unna godkjenningen som medikament.
Graden av alvorlighetsgrad av kreftkakeksi er omvendt korrelert med den gjennomsnittlige levetiden til en kreftpasient. Jo mer markert en kreftkakeksi, jo kortere pasientens levetid. I utgangspunktet er kreftkakeksi knyttet til en dårlig prognose for pasienten. Vekttap under kreftsykdom er en autonom prognostisk faktor. Kreftkakeksi øker sannsynligheten for postoperative komplikasjoner og har også en negativ innvirkning på suksessen med cellegift. Brystkreftpasienter uten kreftkakeksi reagerer i gjennomsnitt 2,5 ganger bedre på cellegift enn pasienter med kreftkakeksi. Selv et relativt lite tap av kroppsmasse, for eksempel mindre enn 5%, kan forverre prognosen betydelig.
Sjansen for kur ligger bare i at kuren av kreftsykdommen forårsaker kreftkakeksi.