Kloramfenikol | |
![]() |
|
Identifikasjon | |
---|---|
IUPAC-navn | 2,2-diklor-N- [1,3-dihydroksy-l- (4-nitrofenyl) propan-2-yl] acetamid |
N o CAS | |
N o ECHA | 100 000 262 |
N o EC | 200-287-4 |
ATC-kode | D06 D10 G01 J01 S01 S02 S03 |
DrugBank | DB00446 |
PubChem | 5959 |
SMIL |
C1 = CC (= CC = C1C (C (CO) NC (= O) C (Cl) Cl) O) [N +] (= O) [O-] , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C11H12Cl2N2O5 / c12-10 (13) 11 (18) 14-8 (5-16) 9 (17) 6-1-3-7 (4-2-6) 15 (19) 20 / h1-4.8-10.16-17H, 5H2, (H, 14.18) / t8-, 9- / m1 / s1 / f / h14H |
Utseende | hvitt pulver |
Kjemiske egenskaper | |
Formel |
C 11 H 12 Cl 2 N 2 O 5 [Isomerer] |
Molarmasse | 323,129 ± 0,016 g / mol C 40,89%, H 3,74%, Cl 21,94%, N 8,67%, O 24,76%, |
Fysiske egenskaper | |
T ° fusjon | 150,5 ° C |
Løselighet |
2,5 g · L -1 vann ved 25 ° C . 5 til 20 mg · ml -1 absolutt etanol . 150,8 mg · ml -1 propylenglykol . Bakke. i metanol , etanol , butanol , aceton og etylacetat . Lite grunn. i eter . Insol. i benzen , petroleumeter . |
Forholdsregler | |
WHMIS | |
![]() D2A, D2A : Meget giftig materiale som forårsaker andre toksiske effekter Opplysning om 0,1% i henhold til klassifiseringskriterier |
|
Direktiv 67/548 / EØF | |
![]() T Symboler : T : Giftige R-setninger : R45 : Kan forårsake kreft. S-setninger : S45 : I tilfelle en ulykke eller hvis du føler deg uvel, kontakt lege umiddelbart (vis etiketten der det er mulig). S53 : Unngå eksponering - få spesielle instruksjoner før bruk. R-setninger : 45, S-setninger : 45, 53, |
|
IARC- klassifisering | |
Gruppe 2A: Sannsynligvis kreftfremkallende for mennesker | |
Økotoksikologi | |
DL 50 |
1500 mg · kg -1 mus oral 110 mg · kg -1 mus iv 400 mg · kg -1 mus sc 1100 mg · kg -1 mus ip |
Farmakokinetiske data | |
Metabolisme | lever |
Halveringstid for eliminering. | 2 timer 30 |
Ekskresjon |
nyrer (5-15%), avføring 4% |
Terapeutiske hensyn | |
Terapeutisk klasse | Bakteriostatisk |
Administrasjonsvei | oral, intramuskulær og intravenøs |
Enheter av SI og STP med mindre annet er oppgitt. | |
Den Kloramfenikol er et antibiotikum bakteriostatisk av familien fenikoler . Dette antibiotikumet kan bare brukes til å behandle hjernehinnebetennelse , pest , kolera , tyfusfeber når sikrere antibiotika ikke kan brukes. Under behandlingen anbefales det å sjekke blodsammensetningen annenhver dag.
Kloramfenikol ble isolert i 1947 fra Streptomyces venezuelae (en) . Dette antibiotikumet er en del av Verdens helseorganisasjons liste over viktige medisiner . Det virker ved å hemme peptidsyntese ved å binde seg til det bakterielle ribosomet. Molekylet er tilgjengelig intravenøst, oralt og som en øyesalve. Imidlertid har den betydelig toksisitet, som i visse tilfeller kan føre til benmargsplasi og blir nesten ikke brukt mer, unntatt på lokal måte i humanmedisin på grunn av dens potensielle toksisitet.
Kloramfenikol er et antibiotikum fra fenikolfamilien, det er det eneste antibiotikumet som har en nitrogruppe. Det ble først foreskrevet for behandling av tyfusfeber, men fremveksten av multiresistente Salmonella typhi- stammer har begrenset bruken. Det brukes bare til behandling av denne sykdommen hvis belastningen er utsatt. Kloramfenikol brukes som et sekundærmiddel i behandlingen av kolera når stammen Vibrio cholerae er motstandsdyktig mot tetracyklin.
Kloramfenikol er et molekyl som krysser blod-hjerne-barrieren mer effektivt enn cefalosporiner . Det er førstevalgsbehandling for hjerneabscess forårsaket av stafylokokker eller blandede eller ukjente organismer. Dette antibiotikumet er aktivt mot de tre hovedstammene som er ansvarlige for bakteriell meningitt: Neisseria meningitidis , Streptococcus pneumoniae og Haemophilus influenzae . Derfor er kloramfenikol i vestlige land fortsatt det valgte legemidlet ved behandling av hjernehinnebetennelse for pasienter med alvorlig allergi mot penicillin eller cefalosporiner. Det anbefales at allmennleger har intravenøs kloramfenikol i vesken.
Kloramfenikol brukes i USA til den første empiriske behandlingen av barn med feber og petechial utslett når differensialdiagnosen inkluderer både sepsis på grunn av Neisseria meningitidis og Rocky Mountain feber, i påvente av testresultatene. Antibiotika er også effektivt mot Enterococcus faecium , så det kan brukes til behandling av vankomycinresistente enterokokker.
Mikroorganisme | MIC50 (μg / ml) | MIC90 (μg / ml) | område (μg / ml) |
---|
Neisseria gonorrhoeae , Neisseria meningitidis , Haemophilus influenzae , Salmonella (spesielt Salmonella enterica serotype typhi), shigellae, men den sistnevnte er mye mindre følsom for fenikoler enn til cefalosporiner (C3G) eller fluorkinoloner . Aktiv på anaerober og på intracellulære bakterier inkludert rickettsioser.
For tiden er noen Enterococcus faecium og noen stammer av Pseudomonas aeruginosa resistente mot kloramfenikol. Av Veillonella spp. og stammer av Staphylococcus capitis har også utviklet motstand mot kloramfenikol i varierende grad.
Kloramfenikolbehandling gir bivirkninger, hvorav den mest alvorlige er aplastisk anemi , en irreversibel og dødelig sykdom, men med lav forekomst (ca. 0,1% av tilfellene). Det starter flere uker til flere måneder etter avsluttet behandling og kan være assosiert med en genetisk disposisjon. For å forhindre utvikling av sykdommen, bør det utføres en blodcelletelling hos pasienter. Sykdommen har en forekomst på 1 av 24 000 til 40 000 pasienter for kloramfenikol inntatt oralt og faller til 1 av 224 716 pasienter for kloramfenikol påført som øyedråper. Av denne grunn brukes den ikke lenger bortsett fra ekstern påføring i vestlige land ( øyedråper i oftalmiske infeksjoner) eller noen ganger i tilfelle alvorlige og resistente infeksjoner på sykehus. The World Health Organization (WHO) holder det på sin liste over godkjente legemidler med tanke på at til tross for denne risikoen, kan det gi betydelig fordel.
Kloramfenikol har en direkte toksisk effekt på menneskelig mitokondri og kan forårsake dysfunksjon i beinmargen under behandlingen. Denne effekten manifesteres først av et fall i hemoglobinnivået når pasienten får en kumulativ dose på 20 g. Anemien er fullstendig reversibel når stoffet er stoppet og forutsier ikke den fremtidige utviklingen av aplastisk anemi . Studier på mus har antydet at skade på beinmarg som følge av de toksiske effektene av kloramfenikol, forverres hvis benmargen først blir skadet. Hos barn øker risikoen for leukemi med varigheten av behandlingen.
Bruken av intravenøs kloramfenikol er assosiert med det grå babyens syndrom (i) . Spedbarn som ennå ikke har fullt fungerende leverenzymer (som UDP-glukuronyltransferase) metaboliserer ikke kloramfenikol som er igjen i kroppen. Denne tilstedeværelsen forårsaker flere uønskede effekter, inkludert hypotensjon og cyanose . Dette syndromet kan begrenses ved å bruke stoffet i de anbefalte dosene og overvåke blodnivået.
Kloramfenikol er et bakteriostatisk antibiotikum som begrenser proteinsyntese ved å hemme peptidyltransferaseaktiviteten til det bakterielle ribosomet . Antibiotikumet binder seg spesifikt til A2451- og A2452-restene av 23S rRNA fra 50S-underenheten til det bakterielle ribosomet og forhindrer dannelsen av peptidbindingen. Kloramfenikol og makrolider har de samme effektene av å hemme peptidsyntese, kloramfenikol interagerer direkte på ribosomet mens makrolider sterkt blokkerer utviklingen av peptidvekst.
Det er tre motstandsmekanismer mot kloramfenikol: en reduksjon i membranpermeabiliteten til antibiotika, en mutasjon i 50S-underenheten til det bakterielle ribosomet, og tilstedeværelsen av et enzym kalt kloramfenikolacetyltransferase.
Den vanligste mekanismen for lavintensitetsresistens mot kloramfenikol er en reduksjon i membranpermeabilitet for antibiotika. Mutasjon av 50S-underenheten er ekstremt sjelden. Den sterkeste motstanden mot antibiotika kommer fra tilstedeværelsen av kattegenet som koder for et enzym kalt kloramfenikolacetyltransferase som kommer fra S-acetyl-koenzym A. Dette enzymet gjør det mulig å acetylere en eller to hydroksylgrupper av kloramfenikol og dermed forhindre dens tilknytning til ribosomet.
Kattegenet som koder for resistens mot kloramfenikol, finnes på plasmider som bærer motstand mot andre molekyler. Dermed er Accot-plasmidet ( Ampicillin , Chloramphenicol, cotrimoxazole , tetracycline ) et plasmid som regulerer multidrugsresistens i Bacillus Eberth , som er ansvarlig for tyfusfeber .
Kloramfenikol er et svært lipidoppløselig molekyl; det er et molekyl med lav molekylvekt som binder seg dårlig til proteiner. Den trenger effektivt gjennom alle vev i kroppen, inkludert hjernen, men fordelingen er ujevn. De høyeste konsentrasjonene av kloramfenikol finnes i leveren og nyrene, med de laveste konsentrasjonene som finnes i hjernen og hjernevæsket med en konsentrasjon på rundt 30-50% av kroppens gjennomsnittlige konsentrasjon. Når hjernehinnene er betent, er konsentrasjonen av kloramfenikol i hjernehinnene 89% av gjennomsnittskonsentrasjonen.
Kloramfenikol metaboliseres av leveren til et inaktivt molekyl, kloramfenikolglukuronat. I tilfelle leverinsuffisiens, bør dosen kloramfenikol justeres i henhold til de plasmakonsentrasjoner som er målt.
Kloramfenikol er en veldig potent hemmer av CYP2C19 og CYP3A4 isoformer av cytokrom P450 i leveren. Hemming av CYP2C19-isoformen resulterer i en reduksjon i metabolismen og derfor en økning i konsentrasjonen av antidepressiva , antiepileptika , protonpumpehemmere og antikoagulantia hvis disse molekylene administreres i kombinasjon med antibiotika. Inhibering av CYP3A4 isoform resulterer i øket konsentrasjon av kalsiumkanalblokkere , immunosuppressive midler , kjemoterapeutiske medikamenter , benzodiazepiner , azolantimykotika, trisykliske antidepressiva , makrolide antibiotika , SSRI , statiner , hjerte antiarrytmika , med antiviral , av antikoagulanter og PDE5-inhibitorer .
Kloramfenikol er en antagonist for de fleste kefalosporiner . Kombinert bruk av disse to molekylene bør unngås ved behandling av infeksjoner.
Kloramfenikol er isolert i 1947 fra kultur Streptomyces venezuelae (i) av John Ehrlich. Det blir først syntetisert av kjemiker Mildred Rebstock fra kjemikalier som er lett tilgjengelige iNovember 1947. Det blir det første antibiotika som syntetiseres industrielt i stor skala. De siste tilgjengelige (aktuelle) produktene ble trukket fra det franske markedet i 2008.
Kloramfenikol brukes også i veterinærmedisin, men bruken er imidlertid svært begrenset. Det er for tiden ansett som den mest effektive behandlingen for klamydia i koalas. Studier har en tendens til å vise at antibiotika kan brukes til behandling av chytridiomycosis av amfibier .
Det brukes i kombinasjon med gentamicin i kulturmedier i mykologi for å forhindre vekst av bakterier og dermed fremme vekst av sopp .
Kloramfenikol er inkludert i Verdens helseorganisasjons liste over viktige medisiner (listen oppdatert iApril 2013).