Cystisk fibrose | |
MIM-referanse | 219700 |
---|---|
Overføring | Autosomal recessiv |
Kromosom | Kromosom 7 7q31.2 |
Ubehagelig | CFTR |
Foreldres avtrykk | Nei |
Mutasjon | Punktlig |
Antall patologiske alleler | Mer enn 1500, den vanligste er ΔF508 (delta-F508) |
Sunn bærer | Omtrent 1/25 eller 4% av den vestlige befolkningen generelt |
innvirkning | 1 av 3500 fødsler |
Utbredelse | 5000 til 6000 saker i Frankrike og 70.000 saker over hele verden |
Gjennomtrengende | 100% |
Genetisk knyttet sykdom | Bilateral medfødt aplasi av vas deferens hos 98% av berørte gutter |
Prenatal diagnose | Mulig men sjelden |
Liste over genetiske sykdommer med identifisert gen | |
Spesialitet | Medisinsk genetikk , pediatri og pulmonologi |
---|
CISP - 2 | T99 |
---|---|
ICD - 10 | E84 |
CIM - 9 | 277,0 |
OMIM | 219700 |
Sykdommer DB | 3347 |
MedlinePlus | 000107 |
e-medisin | 1001602 |
e-medisin | ped / 535 |
MeSH | D003550 |
Symptomer | Tarmobstruksjon , osteoporose , magesår , kolestase , hepatitt , galle litiasis ( d ) , skrumplever , bronkitt , lungebetennelse , atelektase , bronkiektase , lungefibrose , muskelsvakhet ( en ) , dyspné , cyanose , hjertesvikt og azoospermi |
Legemiddel | Natriumfenylbutyrat ( in ) , dornase alfa ( in ) , amilorid , acetylcystein , Ivacaftor , tobramycin , aztreonam og tobramycin |
UK pasient | Cystisk fibrose-pro |
Den cystisk fibrose (for "klebrig slim sykdom" på fransk) eller cystisk fibrose (på engelsk : cystisk fibrose , implisitte "pancreas") er en arvelig sykdom som påvirker kjertelepitel av mange organer. Det er den vanligste dødelige genetiske sykdommen med autosomal recessiv overføring i Europoid- populasjoner , mens den er svært sjelden i afrikanske og asiatiske populasjoner. Det er knyttet til mutasjoner i CFTR-genet på kromosom 7 , noe som resulterer i en endring av CFTR- proteinet (akronym for cystisk fibrose transmembran konduktansregulator ). Dette proteinet er en ionekanal som er permeabel for klor og tiocyanat , hvis funksjon er å regulere transporten av klor gjennom cellemembraner . Dens dysfunksjon forårsaker en økning i viskositeten av slim og dets akkumulering i respiratoriske og fordøyelseskanalen . Sykdommen rammer mange organer, men åndedrettsskader er dominerende og representerer mesteparten av sykelighet . Den hyppigste kliniske formen assosierer luftveissykdommer, fordøyelsessykdommer og forstyrrelser i fullvekt . Kronisk og progressiv uttrykker sykdommen seg tidlig i barndommen selv om det er grove former for sen diagnose.
Den biologiske diagnosen er basert på svettestesten bekreftet ved identifisering av genetiske mutasjoner . Den nyfødte screening , i Frankrike siden 2002, tillater diagnose og tidlig pleie, mens genetisk rådgivning tillater et par heterozygot som ikke er kjent for å ha et annet barn syk. Trippelbehandling er i en fase III-studie . Fremgang i pleie har forbedret pasientenes kvalitet og forventede levealder ; dermed i Frankrike økte forventet levealder ved fødsel fra syv år i 1965 til 47 år i 2005, og har oversteget 50 år siden 2014.
Kjent siden middelalderen , ble sykdommen vitenskapelig beskrevet av den sveitsiske barnelege Guido Fanconi i 1936 . Det ble identifisert to år senere av Dorothy Hansine Andersen som en patologisk enhet som nådde bukspyttkjertelen , derav det historiske navnet cystisk fibrose i bukspyttkjertelen . Det beholder dette navnet på engelsk : cystisk fibrose .
Cystisk fibrose, vitenskapelig beskrevet som en sykdom i 1936 , var faktisk allerede kjent lenge. I middelalderen kjente vi skjebnen til det nyfødte hvis mor la merke til det "salte kysset", det vil si den salte smaken som ble etterlatt av et kyss på barnets panne. Walisisk siterer et gammelt ordtak fra nord-europeisk folklore: «Ve barnet som et kyss i pannen smaker salt med. Han er trollbundet og må dø snart. I 1606 rapporterte den spanske legen Alonso y de los Ruyzes de Fonteca at fingrene passerte over pannen på trolskede barn smakte salt. Rochholz skrev i sin almanakk fra 1857 " Barnet vil snart dø hvis pannekysset er salt. Ifølge Busch kan en av de tidligste medisinske beskrivelsene av bukspyttkjertellesjonene i cystisk fibrose være en obduksjonsrapport laget av professor Pieter Pauw , i Leiden , Nederland, i 1595 , der han beskriver en elendig 11 år gammel pasient som ble visstnok forhekset. og med en forstørret, hard, hvit bukspyttkjertel .
I XIX th århundre lege wiener Karel Rokitansky rapportert i et foster et fatalt tilfelle av peritonitt mekonium , som senere ble identifisert som en komplikasjon av mekonium ileus , neonatal intestinal obstruksjon til stede hos noen barn med cystisk fibrose beskrevet i 1905 av Landsteiner .
På begynnelsen av XX th århundre vises de første observasjonene som involverer lungesykdom, diaré og bukspyttkjertel anomali med flere tilfeller i samme familie. I 1912 beskrev Garrod familier hvis barn fikk fet diaré og døde av lungeinfeksjon. Disse beskrivelsene fokuserer oftest på fordøyelsesproblemer, steatorrhea og bukspyttkjertelforstyrrelser, og deres forfattere gjør det til en form for cøliaki, selv om det også er nevnt bronkopulmonale problemer.
Det var i 1936 , i en avhandling skrevet på tysk og ledet av den sveitsiske barnelege Guido Fanconi , at sykdommen ble beskrevet for første gang hos barn som antas å ha cøliaki , under navnet "cystisk fibrose i bukspyttkjertelen og bronkiektase. ". Cystisk fibrose ble ikke anerkjent som en egen sykdomsenhet før i 1938 av den amerikanske barnelege Dorothy Hansine Andersen , en lege ved Babies 'Hospital i New York, som publiserte en artikkel med tittelen "Cystisk fibrose i bukspyttkjertelen og dens forhold til cøliaki". Det var ved å utføre obduksjon på spedbarn at hun beskrev de kliniske og histologiske egenskapene til sykdommen, inkludert nyfødt tarmobstruksjon, luftveis- og fordøyelseskomplikasjoner og spesifikke histologiske lesjoner i bukspyttkjertelen. Hun koblet denne sykdommen til vitamin A-mangel og fortsatte å støtte denne teorien i mange år, selv om den aldri ble bekreftet.
Begrepet cystisk fibrose , opprettet fra begrepene " slim " og "slimete", ble først brukt i 1943 av Dr. Sydney Farber, sjefsjef ved Children's Hospital i Boston , for å korrigere navnet som ble brukt av Dorothy Andersen., Sentrert på bukspyttkjertel. Farber var overbevist om at sykdommen skyldtes en utbredt spredning av slimete slim. Begrepet cystisk fibrose er fortsatt mye brukt over hele verden, og spesielt i Frankrike, og er noen ganger foretrukket fremfor det engelske begrepet cystisk fibrose .
Arvelig karakter og recessiv arvemåte ble foreslått i 1945 av Dorothy Andersen og Hodges.
Det var etter en hetebølge som forårsaket en tilstand av utmattelse hos unge pasienter ved Columbia Hospital i New York i 1948 at Dr. Paul di Sant 'Agnese oppdaget og beskrev i 1953 elektrolyttavvik i svettepasienter (signifikant økning i klor , natrium og mindre markert kalium ), slik at en diagnose som er spesifikk for sykdommen kan vurderes: svetteprøven . Inntil da kunne diagnosen kun stilles i møte med en kombinasjon av kliniske tegn og symptomer som tyder på bukspyttkjertelinsuffisiens og tarmmalabsorpsjon . I flere tiår har man brukt termisk stimulering, der barn var fullstendig pakket inn i bandasjer for å stimulere svette. Svetten ble samlet ved bruk av flekker. Vanskelig å implementere, ble teknikken forenklet ved å følge metoden for iontofores til pilokarpin beskrevet i 1959 av Gibson og Cooke, og deretter forbedret av Shwachman standardisert hos barn av Legrys. Svettestesten ble og er den dag i dag den mest pålitelige testen for å fastslå diagnosen, bortsett fra den genetiske analysen som ikke var tilgjengelig før mye senere.
Det var på begynnelsen av 1980-tallet at den patofysiologiske forbindelsen ble opprettet mellom på den ene siden anomali av slimutskillelse, noe som førte til kjertelhindringer med histologiske abnormiteter, og på den andre siden anomali av svette, forårsaket sekresjoner. uten histologisk abnormitet. I 1981 ble Knowles et al. oppdaget at det elektriske potensialet på nivået av neseslimhinnen hos pasienter med cystisk fibrose var mer elektronegativ enn hos friske personer, noe de forklarte med en massiv reabsorpsjon av natrium som førte til dehydrering på overflaten av epitelet . Denne oppdagelsen gjorde den fysiologiske forbindelsen mellom lungene , bukspyttkjertelen og svettekjertlene . Den vanlige lenken som forklarte skaden på forskjellige organer, var ikke selve slimet , men elektrolyttavvik . I 1983 viste Quinton, som selv led av cystisk fibrose, at ugjennomtrengeligheten for klor som han hadde funnet i svettekjertlene var årsaken til økningen i elektrolytter i svette. Dette ble ansett som et viktig skritt i å forstå sykdommen.
Det gjensto å finne og identifisere genet hvis mutasjon forårsaker cystisk fibrose, en oppgave som ble vanskelig fordi bare den kliniske semiologien , den autosomale recessive overføringsmåten og klortransportanomalien var kjent på den tiden. I fravær av noen kunnskap om det defekte proteinet , og derfor om en hvilken som helst identifisert kjemisk markør, ble den nylige teknikken for posisjonell kloning - eller revers genetikk , som gjør det mulig å identifisere et gen uten å kjenne proteinet det koder, brukt. Denne metoden består, gjennom statistiske analyser av genetisk kobling, i å bestemme regionen av kromosomet der genet har høy sannsynlighet for å bli funnet, for å sekvensere det og studere de gener som er uttrykt. Cystisk fibrose-genet er det første genet som klones utelukkende ved koblingsanalyse.
I 1985 , Eiberg et al. fant en sammenheng mellom enzymet paraoxinase (PON) og CF-genet ved å studere familier der det var mer enn ett berørt barn. Samme år, Tsui et al. , etter studier på hybridmus, lokaliserte genet på den lange armen av kromosom 7 takket være en RLFP- markør knyttet til både paraoksinase og cystisk fibrose.
I 1989 ble genet involvert i cystisk fibrose isolert av teamene til Lap-Chi Tsui, Collins og Riordan. Den genetiske uregelmessighet ved begynnelsen av sykdommen er endelig oppdaget, er det en mutasjon av et gen lokalisert i 7q31, og som inneholder 27 eksoner, kalt cystisk fibrose ( CF ) som koder for et transmembranprotein som kalles cystisk fibrose transmenbrane konduktans regulator ( CFTR ) bestående av 1480 aminosyrer. Det var bare litt senere at bevisene for at CFTR virkelig var en klorkanal ble brakt. Oppdagelsen av den genetiske anomalien gjorde det senere mulig å legge til genotyping i diagnostisk protokoll, og å vurdere genterapi .
På 1940-tallet ble sykdommen sett på som først og fremst et ernæringsproblem med vitamin A-mangel . Ledelsen besto hovedsakelig av en diett rik på protein, intramuskulære injeksjoner av vitamin A i høye doser, bukspyttkjertelekstrakter og inhalasjon av penicillin . I 1945 rådde Dorothy Andersen “et kosthold med lite fett, høyt proteininnhold, med en gratis andel grønnsaker, frukt og sukker og en moderat begrensning i stivelse. Vitamin A-tilskudd er viktig, og bukspyttkjertelkomplekser og vitamin B tilsettes ”. Hun spesifiserer at dietten må startes tidlig for å være effektiv. På dette tidspunktet var overlevelsestiden kort, 64% av de 28 pasientene i en serie av Mayo Clinic nådde ikke en alder av 7 år. Det første antibakterielle medikamentet, et sulfonamid som ble markedsført under navnet Prontosil , var tilgjengelig i 1934 og penicillin i injiserbar form i 1944 . Andre antibiotika fulgte og spilte en viktig rolle i behandlingen av pasientene. På denne datoen var hovedpatogenet Staphylococcus aureus, og mange stammer var fortsatt følsomme for penicillin. I 1946 skrev Di Sant Agnese og D. Andersen at forbedringen i prognosen i løpet av dette tiåret skyldtes "et passende regime startet raskt og fortsatte kontinuerlig, bruk av sulfadiazin i perioden med kronisk hoste og forstøvning av penicillin '
På 1950-tallet ble fremdeles ansett som håpløs skjebne til barn, men noen sentre som spesialiserte seg på pleie av cystisk fibrose ble opprettet i USA og Storbritannia. Postural drenering er da en av de tradisjonelle behandlingene på bronkiektasestadiet, og i 1950 foreslår Young å starte den så snart diagnosen er stilt. Effekten av bronkodilatatorer ble beskrevet i 1959. I 1955 beskrev Shwachman i detalj en behandlingsmetode som la grunnlaget for moderne behandling: tidlig diagnose, aktiv og tidlig behandling av lungeinfeksjon, og overvåking og vedlikehold av lungeinfeksjonen. Ernæringsstatus. I løpet av dette tiåret dukker det opp andre antibiotika. Allerede i 1951, mens Staphylococcus aureus var bakteriene som vanligvis ble funnet, bemerket vi økningen i hyppigheten av Pseudomonas aeruginosa , tilskrevet langvarige antibiotikabehandlinger, men fordelen med aggressive antibiotikabehandlinger ble gradvis tydelig. I 1952 rapporterte Shwachman utseendet til resistens av S. aureus mot terramycin og skrev at aerosoler av penicillin og streptomycin var nyttige. I 1958 publiserte Shwachman og Kulczycki den første gjennomgangsartikkelen fra et stort spesialiseringssenter der de beskrev sitt kliniske klassifiseringssystem og bemerket en forbedring i prognosen for berørte barn og en økning i hyppigheten av overlevelse til alder. Voksen. Dødeligheten til syke barn med mekoniumileus er da alltid større enn 50%, men forbedres sterkt ved en kirurgisk metode for ileostomi beskrevet i 1957 av Bishop og Koop. Det var i 1955 at objektivt bevis på effekten av en behandling med bukspyttkjertelenzymer ble levert av Normans London-team.
På 1960-tallet muliggjorde etableringen av nasjonale organisasjoner dedikert til sykdommen en samarbeidstilnærming mellom det medisinske samfunnet og foreldre og pasienter. Dermed ble US National CF Research Foundation (som senere ble CF Foundation ) opprettet i 1955, Canadian CF Foundation i 1959, UK CF Research Foundation Trust i 1964 og International Cystic Fibrosis Association i 1965 i Paris. Pasientenes overlevelse er fortsatt svært prekær, de fleste av dem dør i barndom, barndom eller ungdomsår, etter smertefulle år med kronisk sykdom. " Mistteltterapi " var en populær behandlingsform i USA på den tiden som skulle sove under en fin tåke for å redusere viskositeten til sekreter og forbedre deres respiratoriske status. Men effektiviteten ble ikke anerkjent, og behandlingen ble diskreditert på begynnelsen av 1970-tallet. Oppmuntrende resultater kom likevel fra London, i 1969 var David Lawson den første som antydet at fortsatt anti-stafylokokk-antibiotikaprofylakse kunne forbedre overlevelsen, og i 1972 skriver han at "raskere diagnose gjennom forbedret nyfødtscreening er viktig fordi diagnosen for tiden stilles på det tidspunktet lungeskader allerede er tilstede. " Margaret Means rapporterte i 1972 også en halvering av dødeligheten hos barn under 5 år fra 14% til 6,5%, takket være antistylokokkantibiotika tilgjengelig siden 1957. Det skriver at " en kraftig behandling og infeksjonskontroll fra tidlig barndom kan forhindre det meste av disse pasientene fra å bli respirasjonssvikt i barndommen. "
På 1970-tallet ble det gjort mange fremskritt, særlig innen nyfødt kirurgisk og medisinsk behandling; ventilasjon av nyfødte blir mulig og forbedres gradvis. Dette tiåret ble preget av den økende interessen for kroniske ernæringsproblemer som vises med utvidelsen av pasientens overlevelse. Den generelle holdningen var da begrensende og stiv, da anbefalte vi inntak av 30 til 40 g fett maksimalt per dag, 200 Kcal / kg / dag og 4 til 5 g protein / kg / dag ”. "Allan-dietten" hadde til hensikt å forbedre tarmabsorpsjonen og ernæringsstatusen til pasienter viste seg å være effektiv, men viste seg å være for krevende og for dyr til å brukes rutinemessig. Gastro-resistente bukspyttkjertelenzymer dukket opp, og det var store fremskritt som tillot normalt fettinntak, og derfor økt energiinntak hos de fleste pasienter. I 1978 dukket det opp en artikkel som støtter hypotesen om at en god ernæringstilstand er assosiert med en bedre prognose. Det var i løpet av dette tiåret at en ikke-kirurgisk behandling av mekonium ileus av Gastrografine klyster ble beskrevet, den patogene rollen til Burkholderia cepacia ble beskrevet, hvor farlighet og smittsomhet førte til radikale endringer i praksis. Kliniske og sosiale vaner hos pasienter og at alvorlighetsgraden av P. aeruginosa- infeksjon og den vitale prognosen er anerkjent som koblet, en observasjon som førte til den danske 3-måneders intravenøse antibiotikabehandlingsprotokollen. Fremgang er så viktig at legenes syn på sykdommen gradvis endrer seg. I 1974 publiserte Crozier en artikkel med tittelen “Cystisk fibrose - en ikke-så-dødelig sykdom”. I 1981 kunngjorde Norman at en ny æra begynte og at det var "på tide å slutte å bruke begrepet" mest dødelig genetisk sykdom ". "
På 1980-tallet skjedde betydelige vitenskapelige fremskritt i forståelsen av sykdommen, men uten store følger for pasientbehandling. I 1983 ble fosterdiagnose tilgjengelig for familier som allerede hadde et berørt barn. I 1984 fremhevet en artikkel av australske Peter Phelan at omsorg i et spesialisert senter er en av hovedfaktorene for bedre overlevelse observert hos pasienter fra New South Wales sammenlignet med pasienter fra England og Nederland. Wales, behandlet på generelle barneavdelinger. . Denne observasjonen ble fulgt av opprettelsen av en rekke sentre som spesialiserer seg på behandling av cystisk fibrose, spesielt i Storbritannia. Den dramatiske forbedringen som ble observert etter en grunnleggende behandling bestående av 2 uker med intravenøs antibiotikabehandling, fysioterapi, ernæringsstøtte og tilstrekkelige doser av bukspyttkjertelenzymer presset mange foreldre til disse sentrene. Intravenøse antibiotika ble midtpunktet i behandlingen av kronisk P. aeruginosa- infeksjon, som rammer så å si alle pasienter. I møte med den forverringen som uunngåelig følger etter avsluttet antibiotikabehandling, introduserer det danske spesialistsenteret i København systematiske kvartalsvise behandlingsprotokoller på 2 uker med intravenøs antibiotikabehandling, noe som resulterer i en imponerende forbedring i pasientens overlevelse. For å forbedre livskvaliteten og redusere kostnadene utvikler IV-antibiotika hjemme seg gradvis. Etter en artikkel fra 1981 av Margaret Hodson der hun beskriver at forstøvninger to ganger daglig av gentamicin og karbenicillin gjør det mulig å stabilisere pasienter med tilbakevendende P. aeruginosa- infeksjoner , opplever antibiotiske forstøvninger en betydelig gjenoppblomstring av interesse. I 1985 bemerket Littlewood at forstøvninger av colomycin kan utrydde en infeksjon med P. aeruginosa og forhindre kronisering av den, inntil da ansett som uunngåelig. Et stort gjennombrudd for pasienter i sluttstadiet var den første hjerte-lungetransplantasjonen som ble utført i 1984 i Harefield , Storbritannia og Chapel Hill, USA. Deretter ble bipulmonal oversettelse mer populær. Levende givere har blitt brukt spesielt i USA på grunn av mangel på organdonorer.
Dette tiåret så også betydelige fremskritt innen ernæring. Det blir tydelig at pasienter med normalt fettinntak har bedre energiinntak, bedre ernæringsstatus og bedre vekst. Et annet stort fremskritt er fremveksten av nye preparater av syrefaste enzymer, blandinger av bukspyttkjertelsubstitusjonsenzymer med amylolytisk, lipolytisk og proteolytisk aktivitet. Den gastro-resistente belegningsdoseringsformen bevarer enzymatisk aktivitet til den når jejunum. Disse preparatene ble markedsført under spesialnavn Pancrease og deretter Creon. Bare denne siste spesialiteten er tilgjengelig i Frankrike (Solvay-Pharma, eier av merket frem til 2018). Det blir gradvis klart for mange utøvere at fettbegrensning nå sjelden er indikert hvis tilstrekkelige doser av pankreasekstrakter er gitt. I tilfeller av underernæring, hvis intravenøs parenteral ernæring viser seg å være en løsning på kort sikt, er implementeringen ikke lett og enteral ernæring ved nasogastrisk rør eller gastrostomi får gradvis fart.
På begynnelsen av 1990 - tallet fulgte en bølge av entusiasme identifikasjonen av CFTR-genet, med noen pasienter som trodde at en kur hadde blitt oppdaget. Dyremodeller er laget med mutante mus som tillater in vivo undersøkelser på funksjonen av genet. Genetiske erstatningsstudier gjennomføres, og selv om fremgangen er langsom, forventer Davies i 2001 at genterapi vil være en realitet innen 5 til 10 år. Alternative eller komplementære farmakologiske behandlinger ment for å forbedre CFTR-funksjonen er også under utredning. Senter som spesialiserer seg på pleie av voksne med cystisk fibrose, dukker opp. Med fremkomsten av evidensbasert medisin har alle behandlinger, tradisjonelle eller nylig, blitt undersøkt: intravenøse antibiotika, bronkodilatator og inhalerte steroider virker nyttige, det mucolytiske pulmozymet er effektivt for å forbedre luftveisfunksjonen, P. aeruginosa kan utryddes ved tidlig behandling og kronisk infeksjon drar nytte av langvarig inhalert antibiotikabehandling og kvartalsvis behandling med intravenøs antibiotika. Orale steroider er funnet å være for giftige i lengre perioder. De forskjellige fysioterapi- teknikkene blir også vurdert på nytt, noe som i 2002 ga anledning til en anbefaling fra CF Trust . Vi fremhever risikoen for overføring av smittsomme stoffer som Burkholderia cepacia og Pseudomonas aeruginosa mellom pasienter, noe som fører til at møter og pasientgrupper forsvinner, og som modifiserer deres sosiale liv.
Cystisk fibrose er den vanligste genetiske sykdommen blant kaukasiske barn , det vil si potensielt alvorlige genetiske sykdommer fra barndommen.
Etter å ha blitt evaluert lenge på 1 ⁄ 2500 i Europa og Nord-Amerika , påvirker det omtrent en av 3500 fødsler, og hyppigheten av heterozygoter , sunne bærere av sykdommen, er rundt 1 ⁄ 25 eller 4% av den generelle vestlig befolkning.
Cystisk fibrose er til stede i alle befolkninger i verden, men med variabel prevalens . Det er svært få tilfeller i svarte befolkninger og enda mindre i asiater. Henholdsvis forekomst ved fødselen - antall nye tilfeller observert i en gitt periode og befolkningen - og hyppigheten av heterozygoter er i Midtøsten om 1 / 4400 og 1 / trettitre , i spanske befolkningen av 1 / 8500 og 1 / 46 blant svarte amerikanere og afrikanere av en / 20000 og en / sytti og blant asiater av 1 / 32400 og en / nitti .
Den prevalens - antall saker til stede på et gitt tidspunkt i en gitt befolkningen - av cystisk fibrose, som det av noen sjelden sykdom, er vanskelig å vurdere med presisjon. Forekomsten i Europa er estimert mellom 8 og 12 tilfeller per 100.000 innbyggere. Den Cystisk fibrose Foundation anslår antallet pasienter i USA på omtrent 30 000 barn og voksne, og det totale antallet pasienter over hele verden på 70.000.
I Frankrike har det eksistert systematisk neonatal screening for cystisk fibrose siden 2002 , noe som har gjort det mulig å revurdere forekomsten av sykdommen i dette landet. Det ville være nesten to ganger lavere enn tidligere antatt, ved omkring en nyfødt i 4,600 fødsler, eller en frekvens på heterozygoter på rundt 1 i 35. Forekomsten varierer i henhold til de områder av 1 / 2.500 i nordvest til 1 / 10.000 i sørøst. Det er omtrent 5000 til 6000 mennesker med cystisk fibrose og 2 millioner sunne heterozygote bærere.
I Canada har en av 3600 nyfødte denne sykdommen. 50% av tilfellene blir diagnostisert før fylte 6 måneder. I samme land dør en person med denne sykdommen hver uke .
Den sex-forholdet er nær 1, hvilket betyr at menn og kvinner er berørt med den samme hyppighet av sykdommen. På den annen side er angrepet ofte mer alvorlig hos kvinner.
Cystisk fibrose rammer hovedsakelig mennesker av europeisk opprinnelse. Hvis sykdommen, monogen på grunn av et enkelt recessivt gen, rammer 1 nyfødt av 2000 til 3000, anslås det at 4% av denne befolkningen er en sunn bærer . Et sunt bærerpar har en sjanse for å få et sykt barn. I denne populasjonen representerer p.Phe508del-mutasjonen (ΔF508, F508del), som blokkerer modningen av CFTR-proteinet , 66% av tilfellene. Vi har derfor en matrise preget av:
Denne tabellen fremkaller tilfellet med en positivt valgt resessiv arvelig sykdom som sigdcelleanemi , der de sunne bærerne - mye flere enn pasientene - hadde fordel av en selektiv fordel og derfor ble favorisert fremfor ikke-bærere (i tilfelle sigdcelleanemi, den selektive fordelen er motstand mot malaria ).
Fordi kolera toksin krever CFTR-proteinet for å fungere på riktig måte, har noen forfattere foreslått at heterozygote bærere av CF-genet dra nytte av øket motstand mot kolera eller andre former for infeksiøs diaré. Denne hypotesen ble bekreftet i utgangspunktet ikke før de blir tatt opp i 2010 av en studie ved University of baskerlandet som bekrefter hypotesen i henhold til hvilken den p.Phe508del mutasjon (tap av 508 th syre amino-protein) beskyttes godt mot sekretorisk diaré ( spesielt kolera ).
I 2018 gjenopptok Emmanuelle Génin fra University of Brest og Philip Farrell fra University of Wisconsin studien av dateringen av denne mutasjonen. De viste at:
Folket i Campaniform-kulturen var gjetere og spiste melkeprodukter. Det er sannsynligvis på grunn av hygieniske problemer knyttet til lagring av melk at sunne bærere av mutasjonen har hatt en fordel. Uten denne fordelen burde mutasjonen ha forsvunnet.
Andre hypoteserMotstand mot forskjellige smittsomme sykdommer er blitt foreslått som årsak til den heterozygote fordelen knyttet til CF-genet:
Den CFTR -genet , cystisk fibrose transmembran konduktans regulator , koder syntese av et protein som kalles CFTR, hvis funksjon er viktig for kroppen. De mutasjoner i dette genet er ansvarlig for cystisk fibrose og medfødt aplasi av vas deferens. Det er et stort gen som består av omtrent 250.000 basepar fordelt på 27 eksoner og som koder for et mRNA på 6,5 kb . Den ligger på 7q31.2- locus , i q31.2-regionen til den lange armen av kromosom 7 .
Mutasjoner i CFTR-genetI 2011 var det mer enn 1900 mutasjoner i CFTR-genet.
De fleste mutasjoner i CFTR-genet er punktmutasjoner. De hyppigste er missense-mutasjoner (42%), etterfulgt av mikroinnsetting og mikrodeleksjon (24%), tullmutasjoner (16%), spleisemutasjoner (16%) og til slutt sletting av 'en aminosyre (2%). Noen store slettinger rapporteres også.
Mutasjoner i CFTR-genet er gruppert i 6 klasser i henhold til de funksjonelle konsekvensene de forårsaker. Visse mutasjoner forårsaker kvantitative eller kvalitative abnormiteter i CFTR-proteinet:
Den hyppigste mutasjonen er "Delta F508" mutasjonen (ΔF508) som består av en delesjon av tre nukleotider ved den tiende eksonen av genet, noe som resulterer i eliminering av en aminosyre, fenylalanin , i posisjon 508. Denne mutasjonen er funnet i nesten to tredjedeler av tilfellene med betydelige variasjoner avhengig av populasjonene som ble undersøkt, så vi finner en distribusjonsgradient i nordvest / sør-øst retning i Europa, med for eksempel 88% av DF508 i Danmark, 81% i Bretagne og 50% i Italia. Bare fire andre mutasjoner, bortsett fra ΔF508, representerer mer enn 1% av tilfellene, de er G542X, G551D, N1303K og W1282X. Alle andre mutasjoner er sjeldne, om ikke eksepsjonelle, bare oppdaget i en enkelt familie.
De vanligste mutasjonene i kaukasiske populasjoner er:
Navn på mutasjon | Frekvens | Navn på mutasjon | Frekvens | |
---|---|---|---|---|
ΔF508 | 66,0% | R553X | 0,7% | |
G542X | 2,4% | 621 + 1G | 0,7% | |
G551D | 1,6% | 1717-1G | 0,6% | |
N1303K | 1,3% | R117H | 0,3% | |
W1282X | 1,2% | R1162X | 0,33% |
Genotypene som er funnet er:
Par mutasjoner | Frekvens |
---|---|
ΔF508 - ΔF508 (homozygot) | 50% |
ΔF508 - annen mutasjon (sammensatt heterozygote) | 40% |
annen mutasjon | 10% |
Det er en viss sammenheng mellom mutasjonen ( genotypen ) og de kliniske manifestasjonene av sykdommen ( fenotypen ). Den svært store variasjonen i manifestasjonene og alvorlighetsgraden av denne sykdommen er relatert til flere mutasjoner i CFTR-genet.
Det pene er vanligvis 100% i homozygote med alvorlige mutasjoner, men alvorlighetsgraden av sykdommen forblir variabel med mildere former uten bukspyttkjertelinsuffisiens eller mild respiratorisk sykdom.
Den homozygote tilstanden ΔF508 / ΔF508 er assosiert med den klassiske sykdomsformen med en økning i elektrolytter i svette, bukspyttkjertelinsuffisiens og ofte alvorlig lungeskade. Noen mutasjoner forårsaker mer funksjonsforstyrrelser enn andre, så epidemiologiske studier viser forskjellig dødelighet i populasjoner med forskjellige mutasjoner. Dermed har ΔF508 / R117H, ΔF508 / ΔI507, ΔF508 / 3849 + 10 kbC- → T og ΔF508 / 2789 + 5G- → A-mutasjoner en lavere dødelighet enn ΔF508 homozygoter. Og ΔF508 / R117H, ΔF508 / ΔI507, ΔF508 / 3849 + 10 kbC- → T, ΔF508 / 2789 + 5G- → A og ΔF508 / A455E mutasjoner har dempet fenotypiske manifestasjoner.
Det er for bukspyttkjertelfunksjon at genotypen / fenotypekorrelasjonen er mest åpenbar, bukspyttkjertelen kan presentere lesjoner av svært variabel alvorlighetsgrad avhengig av mutasjonene, mens alvorlighetsgraden av lungeskaden kan være veldig forskjellig hos personer med samme CFTR-genotype, selv innenfor samme familie. Denne fenotypiske variasjonen i respiratorisk involvering kan skyldes genetiske faktorer som er forskjellige fra CFTR-genet eller miljøfaktorer. Dermed har ΔF508 / A455E heterozygoter bedre lungefunksjon enn ΔF508 homozygoter; siden denne mutasjonen er assosiert med en bevaret bukspyttkjertelfunksjon, kan den mindre alvorlighetsgraden av lungeskaden være konsekvensen av en bedre ernæringstilstand.
Den CFTR -proteinet ( cystisk fibrose transmembran konduktans regulator ), som kodes for av CFTR-genet, er et transmembranprotein av 1,480 aminosyrer med en molekylvekt på 168 kD .
CFTR-molekylet består av 5 domener, to hydrofobe transmembrane domener ( membran-spennende domener , MSD ) som hver består av seks transmembransegmenter i alfa-helix , to hydrofile domener av interaksjon med nukleotider ( nukleotidbindende domener , NBD ), og et cytoplasmatisk domene av regulering ( regulatorisk domene , R ) kodet av exon 13 og inneholder mange ladede rester og flertallet av potensielle fosforyleringssteder.
Molekylet er lokalisert ved den apikale polen i epitelcellene og oppfører seg som en ionekanal som tillater klorid , tiocyanation å passere gjennom en elektrokjemisk gradient (sekundær aktiv transport, som trekker energien fra den elektrokjemiske gradienten som er gunstig for innføringen av natriumion i cellen vedlikeholdt av aktiviteten til natrium-kaliumpumpen ). Aktivering av kanalen avhenger av flere fenomener av fosforylering av det regulatoriske domenet (R) og hydrolysen av et adenosintrifosfat (ATP) -molekyl på områdene av interaksjon med nukleotidene. Hydrolyse av NBD i en N-terminal situasjon tillater åpning av den selektive transmembrankanalen for kloridioner. Hydrolysen av ATP på NBD C-terminal domene fører til at den lukkes.
I tillegg til klorkanalfunksjonen regulerer CFTR-proteinet også andre kanaler som den utgående, rektifiserte klorkanalen, den epiteliale natriumkanalen og innadrettede kaliumkanaler. Andre funksjoner som ikke er relatert til kanalregulering har også blitt beskrevet som ATP-transport, modulering av eksocytose og endocytose fenomener, regulering av pH i intracellulære organeller. Dette gjør CFTR-proteinet til et multifunksjonelt protein.
Mutasjonen av cystisk fibrose-genet forårsaker en defekt i syntesen av proteinet cystisk fibrose transmenbrankonduktansregulator eller CFTR (ATP Binding Cassette family), som er et membranprotein involvert i dannelsen av en ionekanal selektiv for anioner og hovedsakelig klorider .
Mangelen på proteinsyntese fører til et underskudd i ekstracellulært klor, tiocyanat og derfor mangel på hydrering av slimet, hyperviskositet av epitel sekreter knyttet til en overdrevet reabsorpsjon av vann sekundært til cellulær retensjon av klorion og manglende passering av forbindelser nødvendig for immunforsvaret av lungen. Dermed kan ikke hypotiocyanittforbindelsen produseres på grunn av at mangelen på tiocyanat ikke overføres av CFTR, og duox- proteinene blir på sin side hemmet av Pseudomonas aeruginosa , en tilnærming som er validert av de to europeiske og amerikanske medisinske byråene.
Manglende funksjon av de eksokrine kjertlene er spesielt merkbar i lunger , bukspyttkjertel og lever . Fordøyelseskader er den tidligste og den første historisk beskrevet.
I bukspyttkjertelenDe enzymer i bukspyttkjertelen , slik som lipase og trypsin , som brukes for fordøyelse er dårlig utskilles i tarmlumen fordi bukspyttkjertelgangene bli tilstoppet på grunn av en altfor tykk sekresjon og betydelig fibrose. Enzymer angriper deretter bukspyttkjertelvevet direkte og bidrar til fibrose. Cyster kan etter hvert dannes. Når bukspyttkjertelfunksjonene er betydelig svekket, snakker vi om bukspyttkjertelinsuffisiens.
Bukspyttkjertelen påvirkes i sin eksokrine og endokrine funksjon på to måter:
Galle viskositet økes ved funksjonsfeil i CFTR-proteinet av galle epitelceller. Kanalene som bærer gallen vil bli tilstoppet på grunn av denne for tykke væsken. Gjentakelsen av disse hindringene fører til fenomener lokalisert skrumplever og hepatomegali .
De vanlige konsekvensene av galle cirrhose er de samme hos pasienten med cystisk fibrose som i resten av befolkningen. Hypertensjon i portalvenen , gastrointestinal blødning og hepatocellulær svikt kan føre til levertransplantasjon .
På nivået av lungenDen overflate væske beleggets bronkialtreet består av vann og slim. CFTR- kanalene brukes til aktiv utskillelse av klor mot denne væsken, de samhandler med natriumabsorpsjonskanalene for å begrense arbeidet. Denne bevegelsen av klor forårsaker en bevegelse av natrium og vann. Denne vannsekresjonen gjør det mulig å hydrere bronkialoverflatevæsken og opprettholde reologiske egenskaper som er egnet for effektiv slimhinneavklaring . Slimhinneavklaring er strømmen av overflatevæske som bæres av bronkialtreet. Evakueringen av denne væsken tillater eliminering av støv og smittsomme stoffer mot fordøyelsessystemet.
Den funksjonelle svekkelsen av CFTR-kanalene fører til dehydrering av overflaten av bronkialoverflaten. Endringer i egenskapene til slim, og spesielt økningen i viskositeten som gjør det vanskeligere for å bli evakuert gjennom øyevippene, fører til kronisk obstruksjon av bronkiene samt til ikke-evakuering av støv og bakterier. I tillegg reduseres de antibakterielle egenskapene til slim. Alle disse elementene favoriserer utseendet på en tidlig infeksjon som raskt blir kronisk assosiert med en markant betennelsesreaksjon.
Over tid koloniserer forskjellige bakterier luftveiene til den samme pasienten. En stor studie publisert i 2000 utført på 1000 barn under 2 år funnet på bronkoskopiske prøver 19% av Haemophilus influenzae , 42% av Staphylococcus aureus , 29% av Pseudomonas aeruginosa , 7% av Stenotrophomonas maltophilia og mindre enn 1% av Burkholderia cepacia . Andre smittsomme stoffer, bakterielle, virale eller sopp, kan noen ganger bli funnet. Opprinnelig er det banale bakterier som Haemophilus influenzae og Staphylococcus aureus som koloniserer og infiserer lungene, da forekommer kolonisering med Pseudomonas aeruginosa , som utgjør et vendepunkt i utviklingen av luftveissykdommer. Den gjentatte bruken av antibiotika, så vel som andre faktorer som ennå ikke er bestemt og knyttet til selve sykdommen, fremmer kolonisering av bronkialkanalen av Pseudomonas aeruginosa, generelt resistent mot ofte brukte antibiotika. Denne bakterien er eksepsjonell hos mennesker uten cystisk fibrose.
Det er betennelse i bronkialepitelet, hvis mekanismer ikke er fullstendig forstått. Det er foreløpig ikke klart om denne betennelsen skyldes direkte bakteriekolonisering av slimet. Patofysiologiske studier fokuserer på de andre funksjonene til CFTR-proteinet, som antas å ha en rolle i reguleringen av betennelse, og til og med en rolle i ødeleggelsen av Pseudomonas aeruginosa .
Til slutt opprettholder betennelse og kronisk infeksjon en ond syklus og fører til lungedegradering gjennom skade på lungevev som fører til et bilde av kronisk obstruktiv lungesykdom .
Cystisk fibrose er en sykdom i epitelvevet i kroppens eksokrine kjertler . Dette vevet finnes i mange organer som luftveiene ( bronkier , nesehuler, etc.), bukspyttkjertelen , leveren og galde treet , tynntarmen , vas deferensene til de mannlige kjønnsorganene , svettekjertlene i huden . .
Alvorlighetsgraden av det kliniske bildet varierer i henhold til mutasjoner i CFTR-genet, men også i henhold til andre genetiske og miljømessige faktorer. Sykdommens naturlige historie er derfor svært variabel og spenner fra tidlig død i spedbarnsalderen ved progressiv forverring av lungeobstruksjon med bronkiektase, til bukspyttkjertelinsuffisiens med progressiv obstruktiv lungeinnblanding i ungdomsårene og en økning i hyppighet innleggelser etter respirasjonsnedsettelse i tidlig voksen alder.
Den hyppigste kliniske formen forbinder luftveissykdommer (kronisk bronkitt), fordøyelsessykdommer (steatorrhea, forstoppelse) og lidelser med full vekst.
Lunge manifestasjoner er fortsatt den viktigste årsaken til sykelighet og dødelighet . Det er en kronisk betennelse i bronkiene med bakteriell superinfeksjon som opprettholder en ond sirkel og er årsaken til forverring av lungetilstanden. De første bakteriene som koloniserte luftveiene er Haemophilus influenzae og Staphylococcus aureus , deretter Pseudomonas aeruginosa (pyocyanic bacillus) på et mer avansert stadium.
Den naturlige historien til lungesykdommer er en gradvis forverring av respiratorisk status, utvikler seg i oppblussing, begynner med symptomer som hoste og sputum, og fører til alvorlig respirasjonssvikt eller til og med kronisk cor pulmonale .
De første luftveis manifestasjoner er en kronisk eller tilbakevendende hoste - opprinnelig tørr - noen ganger paroksysmal og kan føre til oppkast, så fet og muligens purulent, sputum og pustevansker som oppstår når luftveisfunksjon svekkes. Episoder med kronisk bronkitt forekommer hos barn og fører gradvis til lesjoner i bronkiet som fører til bronkiektase .
Når luftveissykdommen er godt etablert, kan pasienter ha brystsmerter, tilbakevendende lungebetennelse , atypiske former for astma og tilbakevendende tungpustethet . Episoder med pneumothorax eller hemoptysis kan være livstruende. Alle disse manifestasjonene er lungekomplikasjoner og kan noen ganger være de første tegnene på sykdommen.
Skader på lungene forverres gradvis, med dannelse av abscesser og cyster og fibrose i lungeparenkymet nær luftveiene, noe som resulterer i alvorlig respirasjonssvikt .
Ved klinisk undersøkelse av pasienten kan vi finne digital hippokratisme eller thoraxdystrofi fra tidlig begynnelse og indikerer kronisk obstruktiv lungesykdom. Auskultasjon er variabel avhengig av lungeinnblanding, det kan være normalt eller finne sibilanter eller bronkial rales.
På røntgen av brystet finner vi uspesifikke bronkiale og alveolære bilder som peribronchial fortykning, lungedistens med emfysem, atelektase, alveolær fokus, tegn på bronkiektase.
Manifestasjonene oppstår så tidlig som i nyfødtperioden i form av en mekoniumileus som forekommer hos 10 til 20% av barn med sykdommen og kan diagnostiseres ved morfologisk ultralyd som viser eksistensen av intestinal hyperekogenisitet. Denne mekoniumileus tilsvarer en akutt tarmobstruksjon med lav nyfødt som resulterer i nyfødt ved fravær av utslipp av mekonium assosiert med oppkast og oppblåsthet. Klyster muliggjør evakuering av et viskøst obstruktivt mekonium.
Distal tarmobstruksjonssyndrom (DISS), som lettere påvirker barn, er en obstruksjon i tynntarmen som etterligner en blindtarmskrise .
Den gastroøsofageal refluks er vanlig hos spedbarn, noen ganger økt ved manøvrering bryst fysioterapi og kronisk hoste. Denne refluksen forbedres ikke med barnets alder, i motsetning til de fleste gastroøsofageal refluks.
Den rektal prolaps er mer vanlig hos CF spedbarn og rettferdiggjør gjennomføringen av en test svette. Det favoriseres av et større avføringsvolum, underernæring og økt intra-abdominalt trykk under hoste og avføring.
En stenosekolikk kan være i et bukspyttkjertelenzym ved overdosebehandling. Gastrointestinal blødning kompliserer hepato-biliære manifestasjoner.
Hepato-biliære manifestasjonerHepato-biliær involvering i cystisk fibrose er hyppig, men utvikler seg bare til biliær cirrose i 10 til 15% av tilfellene. Det resulterer i en økning i viskositeten til gallen og deretter i en hindring for evakueringen av sistnevnte i leverkanalene mot galleblæren . Konsekvensen er utseendet av neonatal retentional gulsott (gulfarging av hud og slimhinner), som er en refleksjon av økningen i ukonjugert bilirubin i blodet. Biologisk noteres samtidig økning i transaminaser og γGT .
Den biliær cirrhose multifokal er komplisert ved det samme måte som cirrhose felles med utbruddet av portal hypertensjon og gastrointestinal blødning, en leversvikt og episoder med dekompensasjon ødem og ascites.
Den galleblæren er ofte atrofisk og galleblæren lithiasis kan noen ganger også bli funnet , oftest asymptomatisk, men som kan forverre en underliggende bukspyttkjertelen patologi .
Bukspyttkjertelen manifestasjonerMangelen eksokrin i bukspyttkjertelen er tilstede hos de aller fleste pasienter, i 90% av tilfellene. Det er ansvarlig for mangel på absorpsjon av fett (essensielle fettsyrer), proteiner og fettløselige vitaminer ( A , D , E , K , og noen ganger vannløselig som B12 ). Fettsabsorpsjon fører til kronisk fet diaré (karakteriserer steatorrhea ) med oppblåsthet i magen og beholdt appetitt som står i kontrast til hypotrofi av vekt og deretter av høyde. Nedsatt absorpsjon av vitamin D fører til dårlig beinmineralisering og risiko for rakitt og brudd . Andre manifestasjoner av malabsorpsjon inkluderer utilstrekkelig vekst, forsinket pubertet, anemi , mangelsykdommer (i vitaminer, sporstoffer og mineraler).
Akutt eller kronisk pankreatitt kan noen ganger sees , ofte hos pasienter med bevart bukspyttkjertelfunksjon.
En insulinavhengig diabetes , reflekterer en svekkelse av den endokrine bukspyttkjertelfunksjonen, sekundært til ødeleggelse av holmer ved fibrose og funksjonelle abnormiteter i insulinsekresjon. Denne diabetes er forskjellig fra autoimmun type 1 diabetes. Det påvirker mellom 13 og 16% av pasientene, og prevalensen øker med alderen og med kvinnekjønnet. Median oppdagelsesalder er 20 år. Det utvikler seg ikke hos pasienter uten bukspyttkjertelinsuffisiens.
Kjønnsmanifestasjoner av cystisk fibrose blir et stadig viktigere problem med forbedringen i overlevelse og ønsket om barn til pasienter.
Hos kvinner finner vi subfertilitet på grunn av endringer i livmorhalsslim , men graviditet hos kvinner med cystisk fibrose er ikke lenger sjelden.
Hos mennesker er sterilitet funnet ved bilateral atresi av vas deferens . Oppdagelsen av denne avviket under etterforskningen av parets infertilitet bør også systematisk søke denne patologien. Atrofi eller hypoplasi av sperm utførselskanalen ( vas deferens og sædblærene ) resulterer i alvorlig azoospermia eller oligospermia (mindre enn 5 millioner sædceller pr ml). Sammensetningen av sædceller er også modifisert:
Vanlig | Cystisk fibrose | |
---|---|---|
pH | > 8 | <7 |
Sitronsyre | 400-1.500 mg / 100 ml | > 2000 mg / 100 ml |
Syre fosfatase | 140- 290 pg / ml | 760 - 1140 mg / ml |
Fruktose | 250-720 mg / 100 ml | 30–80 mg / 100 ml |
Rhinosinus-infeksjoner er hyppige. Kvaliteten på slimet i bihulene er den samme som bronkiene. Kronisk betennelse og infeksjon fører til kronisk bihulebetennelse og sekundært til nasal polypose .
Hydroelektrolyttforstyrrelser med dehydrering ved tap av salt kan oppstå under anstrengelse eller høy varme. Diagnosen cystisk fibrose foran en tabell over dehydrering med hyponatremi , hypokloremi og metabolsk alkalose er ikke uvanlig, spesielt om sommeren.
En kardiomyopati sannsynligvis av mangelopprinnelse kan beskrives så vel som pulmonal arteriell hypertensjon etter en kronisk cor pulmonale.
Mistanken om cystisk fibrose er basert på følgende kliniske tegn, men denne listen er ikke begrenset:
Diagnosen stilles hos en person med ett eller flere av de tidligere kliniske tegnene assosiert med minst ett av følgende tegn på CFTR-genfunksjon:
I fravær av kliniske tegn kan diagnosen stilles:
Den svette testen er bestemmelsen av klor som inneholdes i pasientens svette , og er en av de viktigste diagnostiske tester for cystisk fibrose. Det inkluderer tre trinn: å få svetten, samle svetten og bestemme kloridkonsentrasjonen.
Referansemetoden for å oppnå svette er stimulering av svettekjertlene, på nivået av det indre ansiktet på armen, over albuenes bøyning, ved iontoforese med pilokarpin : passering av en svak strøm gjennom huden mellom to elektroder tillater pilokarpin - et molekyl med kolinerge egenskaper - til å passere gjennom huden, og dermed stimulere utskillelsen av svette av svettekjertlene .
Gullstandarden for delikat svetteoppsamling er filterpapirinnsamling, beskrevet av Gibson og Cooke. Minimum 100 mg svette skal samles . Aldersgrensen er 5 uker med en kroppsvekt på ca. 4 kg . Denne smertefrie undersøkelsen varer i 15 til 30 minutter.
Metodene som brukes til å bestemme kloridkonsentrasjonen i svette faller inn i tre kategorier: kvantitative metoder som nøyaktig måler vekten av den svetten som er samlet, semi-kvantitative metoder som bestemmer konsentrasjonen av elektrolytter med en tilnærming til det oppsamlede volumet og de kvalitative metodene på kjemiske nedbørsreaksjoner tillater en kvalitativ estimering av kloridkonsentrasjonen.
Hos pasienter har svettekjertlene et økt innhold av Na + , K + og Cl - ioner . Imidlertid er bare kloridinnholdet, som er mer diskriminerende enn natriuminnholdet, testet for å stille diagnosen.
En svetteprøve som finner en klorkonsentrasjon større enn 60 mmol · l -1 (millimol per liter) sies å være positiv og er til fordel for diagnosen cystisk fibrose, den må være positiv to ganger for å bekrefte diagnosen. En test som finner en mellomliggende klorkonsentrasjon mellom 40 mmol · l -1 og 60 mmol · l -1 er tvilsom og antyder diagnosen uten å stille den med sikkerhet, ytterligere undersøkelser er nødvendige. En konsentrasjon under 40 mmol · l -1 er normal og risikoen for cystisk fibrose er lav.
Denne testen er sensitiv, positiv i mer enn 90% av tilfellene av cystisk fibrose. Det er ingen sammenheng mellom verdien som ble funnet under testen og alvorlighetsgraden av funksjonsnedsettelsen. Testen identifiserer ikke heterozygote personer som overfører sykdommen selv om disse statistisk har mellomliggende konsentrasjoner.
Resultater større enn 160 mmol l −1 er ikke fysiologisk mulige og bør være relatert til et teknisk problem.
Den falske positive - testen er positiv, men personen er ikke syk - eksepsjonell, kan bli funnet i Hurlers syndrom , fukosidose, glykogenlagringssykdommen type 1, akutt binyrebarkinsuffisiens, mangel alfa-1 antitrypsin , hypotyreose , ektodermal dysplasi, diabetes insipidus , nefronophthisis, anorexia, dysfunksjon i det autonome nervesystemet, cøliaki, familiær kolestase, hypogammaglobulinemia, hypoparathyroidism, Knutlinefelter syndrom, mucopolterosis, underernæring type 1, pseudohypoaldosternonism.
Omvendt er det sjeldne tilfeller av cystisk fibrose med en tvilsom eller negativ svetteprøve. Noen mutasjoner er assosiert med grenseresultater som R117H, 3849 + 10kb CT, R334W eller P67L. Svært sjelden kan testen til og med være normal hos en pasient med en bevist cystisk fibrose-genotype. I tillegg har omtrent 1 til 2% av pasientene en klorkonsentrasjon på mindre enn 60 mmol · l -1 . I denne situasjonen tillater bare identifisering av to mutasjoner i CFTR-genet en diagnose med sikkerhet.
Potensiell forskjell i neseepitelDenne testen foreslått av Knowles og deretter standardisert består i å måle potensialforskjellen (DDP) i neseepitelet og tillater in vivo utforskning av transepitelial ionetransport. Den kan brukes fra fylte 6 år og utføres i mange sentre rundt om i verden som en del av diagnoseprosessen. Målingen av nasal PDD er ledsaget av tilhørende farmakologiske tester som skal bedre skille den syke befolkningen fra den ikke-syke befolkningen.
Nasal PDD korrelerer ikke med svetteprøving eller sykdoms alvorlighetsgrad; og denne metoden oppdager ikke heterozygote personer. Den grunnleggende verdien av den nasale PDD er modifisert av patologier som betennelse, infeksjon eller nesepolypose.
Personer med CF sammenlignet med personer uten CF har:
Måling av nasal PDD med farmakologisk stimulering i vurderingen av cystisk fibrose er ikke av interesse for de typiske sykdomsformene, men det er av interesse for de atypiske kliniske formene som er forbundet med "borderline" svetteprøver.
GenotypingDen genotyping for genetisk analyse av en blodprøve er å lete etter tilstedeværelsen av en unormal mutasjon i CFTR-genet. Det brukes hovedsakelig under diagnostisk prosess når svetteprøven ikke er gjennomførbar eller ikke informativ. Det kan brukes som førstelinjebehandling i følgende tilfeller:
Genetisk analyse ved hjelp av målrettet påvisningsmetode ser etter de vanligste mutasjonene. I 2004 anbefalte American College of Medical Genetics (ACMG) kits som analyserte tilstedeværelsen av 23 av de hyppigste mutasjonene, slik at en påvisningshastighet varierte fra 57% til 97%, avhengig av populasjonene som ble undersøkt. Andre metoder som søket etter omorganiseringer, slettinger, innsettinger, dupliseringer eller eksonskanningsmetoden gjør det mulig å fullføre analysen.
Hos en mann med azoospermi eller oligospermiSøket etter hypoplasi eller til og med agenese av sædblærene og / eller vasdeferensene av en urolog eller av medisinsk bildebehandling er det første trinnet. Hvis dette er positivt, blir søket etter en mutasjon i CFTR-genet utført.
Stilt overfor kliniske elementer som minner om cystisk fibrose, oppstår problemet med en differensialdiagnose med andre sykdommer som:
Argumentene for systematisk screening er:
Det foregår i to trinn:
Barn der det påvises en genetisk defekt (en eller to CFTR-mutasjoner), vil gjennomgå en svettest innen en måned etter fødselen for å bestemme statusen som syk eller heterozygot bærer. Hvis det ikke blir funnet noen mutasjon, blir det utført en trypsinkontroll på D21.
Alle screeningprogrammer bruker nå denne sammenkoblede TIR-DNA-testen. Søket etter mutasjoner inkluderer minst ΔF508-mutasjonen, men bruker ofte sett med 20, 30 eller til og med 50 mutasjoner, som representerer mer enn 90% av eksisterende mutasjoner. Disse screeningprogrammene er ennå ikke satt i stein og utvikler seg for å bli så effektive som mulig.
I FrankrikeFrankrike var det første landet som opprettet et systematisk screeningprogram for nyfødte i slutten av 2002 , i løpet av de første tre dagene av livet på barselhospitalet. Mellom slutten av 2002 og slutten av 2005 hadde 2.717.992 nyfødte nytte av dette programmet. Forhøyet IRR ble funnet hos 18 610 nyfødte (0,7% av totalen); 18 054 (98% av dem) hadde fordeler av screening for hovedmutasjonene i CFTR-genet; 3469 barn (dvs. 1,3 per 1000 testede nyfødte barn) ble henvist til et CRCM (Center for References and Competences for Cystic Fibrosis) fordi de hadde 1 eller 2 mutasjoner (n = 2003) eller fordi 'de hadde vedvarende hypertrypsinemia på D21 (n = 1466); 621 cystisk fibrose ble således diagnostisert, dvs. en forekomst på 1 av 4.376 fødsler, veldig variabel avhengig av region (fra 1/2 749 i Bretagne for den høyeste til 1/7 077 i Midi-Pyrénées for de laveste). CF30-settet oppdaget 87% av mutasjonene.
De 26. april 2007, den franske nasjonale rådgivende etiske komiteen (CCNE) avga en uttalelse som motsatte seg informasjonen til foreldre til heterozygote barn :
Informasjon om heterozygositet bør kun gis på forespørsel fra det testede barnet som har nådd fertil alder, men vel vitende om at disse heterozygote barna og deres foreldre blir kalt til svettest, er det vanskelig å ikke avsløre denne informasjonen fra fødselen av. På samme måte har foreldre til barn som anses som heterozygote rett til å stille spørsmål ved sin egen heterozygositet, spesielt i tilfelle de har til hensikt å få barn innenfor rammen av en annen fagforening.
Prenatal screeningDet foreslås en prenatal diagnose og preimplantasjon hvis genetisk styre fastslår at et par har en risiko på 25% eller 50 for å få et sykt barn, noe som er tilfelle hos heterozygote par som allerede er oppdaget under fødselen, et sykt barn. Forespørsler fra lavrisikopar (søsken til foreldre til syke barn) er også hyppigere.
Hos heterozygote par kan analyse av fostrets DNA for mutasjonsdeteksjon ved kororisk villusbiopsi utføres pålitelig og tidlig ved 12 eller 13 ukers amenoré. Hvis dette er umulig, kan molekylær analyse øve fostervannsprøve 18 uker for bestemmelse av isoenzymer av alkalisk fosfatase i fostervannet . Et normalt nivå eliminerer cystisk fibrose mens et kollapset nivå er suggestivt, men ikke spesifikt, og krever realisering av en karyotype .
En fosterets tarmobstruksjon oppdaget ved en tilfeldighet under en ultralydundersøkelse, bør føre til et søk etter cystisk fibrose, hvor risikoen deretter anslås til mellom 2 og 5%. Denne abnormiteten kan avsløres ved hyperekogenisitet eller tarmdilatasjon og er sekundær til forskjellige tilstander som mekonium ileus, jejunoil atresia, mekonium plug syndrom, mekonium volvulus eller peritonitt, som alle kan være en indikasjon på cystisk fibrose. Mangel på visualisering av galleblæren under fosterets ultralyd regnes også som et advarselsskilt. I disse tilfellene tilbys foreldrene en prenatal diagnose.
Rutinemessig prenatal screening for alle gravide kvinner er ikke anbefalt av National Consultative Ethics Committee for Life Sciences and Health (CCNE) i sin uttalelse nr . 8325. mars 2004som konkluderte med at ”prenatal screening er fullt berettiget i tilfelle familiehistorie eller kunnskap om heterozygositet hos et par av medlemmene, som det skal oppmuntres på førfødsels- eller forforståelsesstadiet for familier i fare, som det kan finne legitimitet i regioner med høy forekomst av det muterte genet, men at på den annen side generalisering til en hel befolkning ikke bare gir etiske, men også vitenskapelige, juridiske og økonomiske problemer. "
For svangerskap med høy risiko for sykdomsoverføring, er preimplantasjonsdiagnose mulig hos par som trenger medisinsk assistert forplantning og som mutasjonen har blitt identifisert i. Denne diagnosen, godkjent i Frankrike og USA, men ikke i alle land, består i å studere DNA samlet fra celler i embryoet oppnådd etter in vitro befruktning . Bare embryoer som ikke bærer mutasjonen eller er heterozygote blir overført.
Den Hensikten med genetisk rådgivning er å vurdere risikoen for tilbakefall - av utseende - av sykdommen i løpet av en familie i fare. Det følger av overføringsmåten av sykdommen som er recessiv og ikke knyttet til sex, noe som innebærer at risikoen for tilbakefall er 1 av 4, det vil si at hvis to foreldre er heterozygote bærere av en patogen mutasjon av CFTR-genet, de har 25% risiko for å få et sykt homozygot barn . De har også en sjanse for å få et sunt barn som bærer det normale genet, og en sjanse for å få et heterozygot barn , en sunn bærer av bare en unormal allel og ikke syk.
Risiko for familiemedlemmer til et barn med cystisk fibrose Søsken til et sykt barnSannsynligheten for å være heterozygot for søsken til en pasient er 2 av 3. Et mutasjonssøk er mulig for å spesifisere den genetiske statusen til hvert medlem av søsknene. Denne forskningen er viktig innenfor rammen av et foreldreprosjekt; hvis det oppdages en sunn transportør, kan ektefellen også ha nytte av et søk etter mutasjoner for å avgjøre om det foreligger en risiko.
Etterkommere av et subjekt med cystisk fibroseKvinner er fruktbare, men det er vanskelig for dem å få et barn. Mennene er sterile på grunn av bilateral atresi i vas deferens og må ty til assistert reproduksjonsteknikker . Hver av etterkommerne til et par der et av medlemmene har cystisk fibrose, vil bære et gen for sykdommen, risikoen for å være syk - for å være homozygot - vil avhenge av den genetiske statusen til pasientens ektefelle; hvis den ikke har noen mutasjon, er risikoen veldig lav (men mulig i tilfelle en sjelden, ikke oppdaget mutasjon). hvis han er heterozygot, vil risikoen være 1 på 2. Screening for CFTR-mutasjoner i en partner vil avhenge av hans familiehistorie og hans religiøse og personlige tro.
Screening for heterozygote bærereFor at barnet skal ha sykdommen, må begge foreldrene være bærere av en mutasjon i CFTR-genet (sunne heterozygote bærere) eller, sjeldnere, en av foreldrene har sykdommen og den andre sunne heterozygote bæreren. Omtrent to millioner mennesker er sunne bærere av en CFTR-genmutasjon i Frankrike.
Hvis begge foreldrene er sunne bærere av en mutasjon i genet, har barnet en av fire sannsynligheter for å bære sykdommen. Hvis ingen av foreldrene eller bare en har en mutasjon i CFTR-genet, er sannsynligheten for at deres ufødte barn har sykdommen. ekstremt redusert. Påvisning av en sunn bærer kan bare gjøres ved å analysere DNA-en hans ved hjelp av en molekylær test, siden han ikke har noen symptomer. For å avgjøre om foreldrene til et par er sunne bærere, spesielt under graviditet, kan kvinnen bli screenet (fordi hun er den som oftest konsulterer), og i tilfelle en positiv test. Kan en test utføres senere på faren.
Imidlertid tillater ikke denne metoden utryddelse av sykdommen. Selv om det blir utført en prenatal test på begge foreldrene, og at en av disse testene er negative, garanterer ikke dette at barnet ikke vil ha sykdommen siden DNA-analysen av CFTR-genet kan gi falske negativer , alt mutasjonene i genet er ikke kjent (den viktigste F508-mutasjonen representerer mindre enn 70% av tilfellene).
Screening under sæddonasjonI Frankrike foreslår genetikere at man ikke systematisk screener heterozygote givere for å forbli i samme situasjon som i naturlig forplantning der systematisk screening ikke er berettiget.
Den levealder av pasienter avhenger av mulighetene for adgang til behandling og øker med forbedring av forsiktighet, særlig nærings- og luftveiene og pleie. Forventet pasienters levealder er sammenlignbar i forskjellige utviklede land, men ikke i utviklingsland. I fravær av behandling er median overlevelse 3 til 5 år.
I Canada , i 1959 , var forventet levealder ved fødselen 4 år; i 1977 er medianlivet - som er alderen halvparten av befolkningen skal overstige - 22,8 år; i 1987 var hun 28,8 år, i 1997 33 år og i 2002 37 år.
I Frankrike indikerer data fra 2005 fra det franske cystiske fibrose-registeret, basert på studien på omtrent 80% av franske pasienter, for perioden 2003-2005 en gjennomsnittlig dødsalder på 24 år, forventet levealder ved fødselen. 47 år og en median levetid på 46,7 år. 2015-data fra det franske cystiske fibrose-registeret indikerer en gjennomsnittsalder på 34 år.
En internasjonal studie fant at medianalderen ved dødsfall falt fra 8 år i 1974 til 21 år i 1994 . I USA , for barn født i 2006 , er forventet levealder nå 36,8 år, opp 5 år fra 2002-tallet.
Cystisk fibrose påvirker menn og kvinner likt, men av årsaker som ennå ikke er forklart, er tilstanden ofte mer alvorlig hos kvinner, med tidligere Pseudomonas aeruginosa- infeksjon , mer alvorlig lungeengasjement og ernæringsforstyrrelser, og forventet levetid. Kortere levetid enn for menn.
Fremgang i håndtering av cystisk fibrose har gjort det mulig å forbedre pasientens kvalitet og forventede levealder ; dermed i Frankrike , forventet levealder ved fødselen økte fra 7 år i 1965 til 47 år i 2005.
Hovedmålene for omsorgen er utdannelsen til pasienten og hans familie; forebygging, påvisning og tidlig behandling av bronkopulmonal, fordøyelses-, nyre-, ENT- og beinkomplikasjoner; vedlikehold av optimal åndedrettsfunksjon og ernæringsstatus, regelmessig psykologisk støtte og en generell forbedring av livskvalitet.
Ingen kurativ behandling , medisinering eller genterapi, er foreløpig tilgjengelig. Den foreslåtte behandlingen er symptomatisk, ment for å lindre symptomene på sykdommen, og krever tverrfaglig behandling med god koordinering mellom ulike spesialister som barnelege, fysioterapeut, diett eller psykolog. Den består i hovedsak av å ta ansvar for åndedrettsskader ved bronkial drenering og antibiotika, og fordøyelses- og ernæringsskader ved tilskudd med bukspyttkjertelekstrakter, vitaminer og kalorier.
Den spesielt tung og krevende omsorg i cystisk fibrose medfører for pasienten betydelige begrensninger som påvirker livskvaliteten hans, og at hans familie og som fremmer dårlig behandling etterlevelse , som kan akselerere den skadelige sykdomsforløpet.
Palliativ behandling for luftveisinvolvering har to hovedmål: å hjelpe slimhinneavklaring og å kontrollere infeksjon. Åndedrettsfysioterapi, antibiotikabehandling, bronkodilatator, antiinflammatorisk eller mucolytisk fluidiserende behandling brukes til dette. I de mest alvorlige tilfellene kan en lunge- eller hjerte-lungetransplantasjon vurderes.
FysioterapiBronkiene er ofte blokkert av en stasis av slim og utsatt for permanente bronkopulmonale infeksjoner. Den Formålet med fysioterapi er å mobilisere og evakuere bronkial sekret, som gir en umiddelbar gunstig virkning og muligens begrensende på lang sikt virkningene av proinflammatoriske mediatorer som inneholdes i mucopurulent sekreter. Det tillater også et samlet vedlikehold av leddets mobilitet og muskulær arbeid, og muliggjør dermed opprettholdelsen av en optimal tilpasning til innsatsen.
Opprinnelig praktiserer fysioterapeuten teknikker for akselerasjon av luftveisstrømmen. Det utdanner også hosten på nytt slik at den blir mer effektiv. Deretter vil pasienten lære teknikkene for postural drenering og bronkialtoalett som må praktiseres flere ganger om dagen. Denne bronkial drenering kan bli hjulpet ved bruk av tynnere eller aerosoler som øker hydrering av slim og muliggjør bedre mobilisering. Fysioterapi er spesielt krevende for pasienter.
Fysioterapeuten bruker konvensjonelle åndedrettsfysioterapi-teknikker som holdningsdrenering, perkusjon og vibrasjon og nyere teknikker som bruker kontroll av ekspirasjonsstrøm, kontrollert hoste og instrumental assistanse. Han kan bruke instrumentelle teknikker som:
Hos et screenet spedbarn skal daglig respiratorisk fysioterapi startes så snart et respiratorisk symptom dukker opp, med en daglig økt i stabil tilstand og to daglige økter i en forverringsperiode. Den forebyggende effekten av respiratorisk fysioterapi hos screenede spedbarn har hittil ikke blitt demonstrert.
AntibiotikabehandlingAkutte eller kroniske bronkiale infeksjoner og superinfeksjoner som gradvis vil forverre luftveisfunksjonen behandles med antibiotikabehandling bestemt av bakteriologiske undersøkelser. Kultur av sputum ( cytobakteriologisk undersøkelse av sputum ) eller blodprøver (blodkultur) gjør det mulig å bestemme den viktigste bakterien som er involvert, å vurdere omfanget av kolonisering og å vite hvilke antibiotika som vil være effektive. De viktigste bakteriene ( Staphylococcus aureus , Pseudomonas aeruginosa og Burkholderia cepacia ) utvikler vanligvis og raskt resistens mot antibiotika. De anbefalte dosene er fremdeles dårlig definert og er ofte høyere enn de som er anbefalt i markedsføringstillatelsen for produkter. Det er derfor ikke uvanlig at det brukes dobbelt intravenøs antibiotikabehandling, som kan være ledsaget av inhalert antibiotikabehandling. Antibiotiske aerosoler skal utføres etter decluttering og administrering av beta-2-mimetika og rhDNase.
Brukes vanligvis:
Når det gjelder den terapeutiske strategien som skal vedtas overfor de viktigste infeksjonene, ga det franske pediatriske samfunnet i 2002 følgende anbefalinger:
Slimolytiske legemidler (slimløsende midler eller bronkiale tynnere) kan brukes til å gjøre slimet mindre viskøst og lette evakueringen.
RhDNase, eller dornase alfa (Pulmozyme®) er en rekombinant human deoksyribonuklease, lik det humane enzymet som hydrolyserer ekstracellulært DNA. Det fungerer på 30 minutter ved å spalte DNA fra komponentene i slimet, noe som reduserer viskositeten og som letter klaring forbundet med hosten. Administrasjonen forbedrer luftveisfunksjonen og reduserer antall forverringer som krever antibiotikabehandling. Den kliniske effekten er inkonsekvent og forsvinner raskt etter avsluttet behandling. Det er indisert hos pasienter over 5 år med en FVC større enn eller lik 40% av det teoretiske. Det administreres med en hastighet på 1 til 2 forstøvninger per dag, som må innledes med proksimal bronkial drenering og etterfulgt av en respiratorisk fysioterapi-økt.
BronkodilatatorerDet er ikke nok bevis for fordelen med bronkodilatatorer ved cystisk fibrose til å anbefale rutinemessig resept. De antikolinergika anbefales ikke fordi de ikke har vist effekt og har selv en skadelig effekt. De beta-2-agonister kan anvendes i perioder med eksaserbasjoner på lang sikt i tider med stabilitet før start fysioterapi.
KortikosteroidbehandlingDen kortikosteroid oralt er indikert dersom det ikke er noen forbedring på 14 th dag av en kurs av antibiotika som er foreskrevet i forbindelse med en forverring. Det skal være kortvarig og ikke overstige to uker på grunn av de skadelige effektene på glykemisk kontroll og vekst, samt risikoen for å fremme fremveksten av kolonisering med Pseudomonas aeruginosa.
Inhalert kortikosteroidbehandling anbefales ikke som en systematisk resept i fravær av tilstrekkelige studier. Det er indikert i nærvær av assosiert astma.
OksygenbehandlingI stadiet med kronisk respirasjonssvikt kan oksygenbehandling (forbigående, ambulerende eller langvarig) eller ikke-invasiv ventilasjon være nødvendig.
LungetransplantasjonPasienter med cystisk fibrose ble i utgangspunktet ansett som dårlige kandidater for lungetransplantasjon, spesielt på grunn av den kroniske bakterielle superinfeksjonen av luftveiene og deres prekære ernæringsstatus. Den første hjerte-lungetransplantasjonen hos en pasient med cystisk fibrose ble utført i 1984, og mellom den datoen og 2003 ble mer enn 700 lungetransplantasjoner utført i denne indikasjonen. I 1999 publiserte en ekspertkomité en konsensuskonferanse om lungetransplantasjon hos personer med cystisk fibrose og konkluderte med at pasienter med cystisk fibrose med avansert respiratorisk svikt, er lungetransplantasjon et gyldig terapeutisk alternativ.
Når det er alvorlig sykdom i luftveiene, preget klinisk av respirasjonssvikt Avansert, transplantasjon av lunge (eller hjerte-lunge i noen tilfeller) for å gjenopprette riktig lungefunksjon og forlenge pasientens liv, men tillater ikke å kurere sykdom.
Referanseteknikken er bipulmonal transplantasjon, og dens resultater og komplikasjoner er sammenlignbare med de som er observert i andre indikasjoner. De fleste pasienter får deretter livslang trippel immunsuppressiv behandling. På kort sikt er den viktigste komplikasjonen graftinfeksjonen, på mellomlang og lang sikt er det kronisk avstøting av lungetransplantasjonen som manifesterer seg som en utslettende bronkiolitis. Overlevelse etter lungetransplantasjon er omtrent 70% etter 1 år, 45% etter 5 år og 15% etter 10 år, og disse tallene forbedres sakte med årene.
Et team fra Los Angeles utfører transplantasjoner av to lungelapper med gode resultater fra levende givere fra samme familie eller ikke i slekt.
Otorhinolaryngological systemØNH- involvering er nesten konstant i cystisk fibrose, inkludert kronisk bihulebetennelse og nese-polypose . Det er ingen enighet om behandling av disse lidelsene. Operasjonen som vanligvis tilbys i møte med polypose, forhindrer ikke tidlig tilbakefall (i gjennomsnitt 4 år). Endoskopisk kirurgi har derfor utviklet seg for å forbedre postoperative konsekvenser. Antibiotikabehandling ved lokal instillasjon, assosiert med endoskopi, vil også redusere tilbakefall av bihulebetennelse og behovet for konvensjonell kirurgi.
Visse antibiotika, og spesielt aminoglykosidene som brukes i kampen mot superinfeksjon av luftveiene av P. aeruginosa, har doseavhengig toksisitet på nyrene og det indre øret ( ototoksisitet ) og kan forårsake bivirkninger som tap eller tap. Total hørsel . Utbruddet av hørselshemming hos disse pasientene bør oppdages tidlig ved regelmessig audiometrisk overvåking .
Ernærings- og fordøyelsespleieHåndtering av underernæring, fordøyelses- og hepatobiliær manifestasjoner, så vel som diabetes, er uatskillelig fra håndtering av lunge manifestasjoner fordi hvert av disse angrepene bidrar til sykdommen og dødeligheten av sykdommen og kan forverre sykdommen.
ErnæringHyppigheten av underernæring er viktig i cystisk fibrose, uansett det progressive stadiet, og varierer i henhold til studier fra 15 til 44% av pasientene. Det ser ut til at et betydelig ernæringsunderskudd er dårlig oppnådd deretter, noe som er til fordel for tidlig behandling av underernæring. Under cystisk fibrose skyldes underernæring både redusert inntak (anoreksi, fordøyelsesbesvær, altfor restriktive dietter, spiseforstyrrelser) og økte tap (bukspyttkjertelinsuffisiens, tarminsuffisiens og svettetap og økt blodtap). Selv om det ikke er prospektive kontrollerte studier om emnet, ser det ut til at underernæring forverrer sykdommen sterkt. Av disse grunner er det nødvendig å foreta en evaluering av ernæringstilstanden fra screening, deretter med jevne mellomrom, ved evaluering av de kliniske parametrene, estimering av energibalansen, evaluering av de viktigste plasmaparametrene og studie av beinet mineralstatus.
Hos spedbarn som er screenet ved fødselen, kan amming anbefales hvis veksten er normal. Hos de med bukspyttkjertelinsuffisiens uten å bryte vekstkurvene, virker konvensjonelle melkformler ganske passende, og velger de med høyest natriuminnhold. Mat diversifisering gjøres som i normale barn, rundt 5 th - 6 th måned.
På daglig basis bør energiinntaket være litt høyere enn anbefalt daglig tilskudd (RDI), i størrelsesorden 100 til 110%, som vanligvis er tilstrekkelig for å opprettholde en normal ernæringstilstand. Høyere energiinntak, i størrelsesorden 120 til 150% av RDI er ofte unødvendige eller vanskelige å oppnå muntlig. For å opprettholde god vektvekst, krever flertallet av pasienter mindre enn 120% av RDI, og bare et mindretall trenger mer enn 120%, eller til og med mer enn 150%. For å sikre energiinntak større enn RDI, anbefales en diett rik på karbohydratkalorier, men det er ikke enighet om optimale verdier. Barnets spisevaner og smak må på et tidlig stadium orienteres mot produkter med høy energiverdi (meieriprodukter, oster og sakte sukker). Fordelen med hyperenergetiske tilskudd i fravær av underernæring er ikke påvist. Intervensjonen fra en diettist er viktig og må være tidlig og regelmessig.
For å håndtere eksokrin insuffisiens i bukspyttkjertelen (som fører til malabsorpsjon av lipider, men også karbohydrater og fettløselige vitaminer), brukes gastro-resistente bukspyttkjertelekstrakter som må tas ved starten av hvert måltid. De anbefalte dosene uttrykkes i lipaseenheter (UL), de varierer i henhold til pasientens alder og må tilpasses hvert enkelt tilfelle. For et normalt kosthold er de hos spedbarn 2000 til 4000 UL for 120 ml melk, hos barn 1000 UL / kg / måltid eller 500 UL / kg / matbit , uten å overstige 100.000 UL / d , og hos ungdommer og voksne på 250.000 UL / dag maksimum.
I tillegg andre punkter å passe på:
I tilfelle en forverring av ernæringsstatus, tilbys generelt ernæringsassistanse, uten at fordelene med ernærings- og åndedrettsstatus er tydelig demonstrert. Den er basert på:
Forverring av åndedrettsskade er korrelert med nedsatt karbohydratmetabolisme, og insulinbehandling forbedrer luftveiene og ernæringsparametrene. I tillegg, med forlengelsen av forventet levealder for pasienter med cystisk fibrose, vises de mikroangiopatiske komplikasjonene som vanligvis oppstår ved diabetes. Dette er grunnen til at hyperglykemi (på diabetesstadiet eller til og med glukoseintoleranse) må tas hånd om tidlig.
Behandlingen bør favorisere insulinbehandling, som er den eneste som har vist en positiv effekt på ernæringsmessige, respiratoriske og smittsomme nivåer. Den orale antidiabetika (OAD) er mulig i de tidlige former og asymptomatisk diabetes, eller insulinbehandling er nektet av pasienten. For ADO kan bare insulin-sekretagoger ( sulfonamider som glimepirid eller glinider som repaglinid eller nateglinid) brukes. Når det gjelder valg av insulin og insulinterapiregimet, gjøres det med tanke på pasientens livsstil og overholdelse av behandlingen.
Behandling av nedsatt leverfunksjonInvolvering av lever og galleveier i cystisk fibrose kan være livstruende og bør oppdages fra fødselen ved laboratoriearbeid og ultralyd. Omtrent 15-20% av pasientene utvikler leverskader og denne frekvensen øker markant i ungdomsårene. Behandling av hepatobiliary skade er basert på ursodeoxycholic acid (AUDC) som øker galle sekresjon og beskytter hepatocytter og må innføres tidlig. Spesiell oppmerksomhet bør også rettes mot potensiell gastrisk og levertoksisitet av visse legemidler. Komplikasjoner av skrumplever er livstruende, og portalhypertensjon (PT) må kontrolleres av endoskopiske teknikker, radiologiske eller kirurgiske shunter, eller til og med levertransplantasjon.
Den ivacaftor (Kalydeco), godkjent i 2012, er på pasienter med G551D mutasjon og forsterker aktiviteten til proteinet CFTR . Andre molekyler påvirker mengden av dette proteinet på celleoverflaten. Dette er lumacaftor og tezacaftor . Disse to typene medikamenter kan brukes i kombinasjon. De tillater deretter reduksjon av forverringsanfall samt luftveissymptomer. Den elexacaftor / ivacaftor / tezacaftor trippelterapi , kjent som trikafta, ble godkjent av FDA i 2019 for f508del mutasjon, den vanligste. Den annonserte prisen er $ 311.000 per år.
Alle vaksinasjoner i gjeldende vaksinasjonsplan (difteri, stivkrampe, polio, acellulær kikhoste, Haemophilus influenzae type B, pneumokokk, hepatitt B, meslinger-kusma-røde hunder) anbefales, og det samme gjelder vaksiner mot hepatitt A og influensa.
Pasienter med cystisk fibrose bør ha god hydrering og salttilskudd i perioder med stress og varme. Varmebølgen tilaugust 2003 i Frankrike har sett økningen i antall tilfeller av dehydrering i befolkningen av pasienter med cystisk fibrose.
Det anbefales sterkt å utøve en vanlig fysisk eller sportslig aktivitet tilpasset luftveiene. En høy VO2-topp vil være assosiert med bedre overlevelse. Regelmessig fysisk aktivitet, spesielt gjennom et åndedrettsrehabiliteringsprogram , vil redusere den gradvise forverringen av nedsatt lungefunksjon, forbedre den aerobe fysiske formen, gi psykologisk velvære og forbedre fysisk form. Øke livskvaliteten og muskelstyrken til pasientene. Det er fremdeles ingen standardisering av sportsopplæringsprogrammer i cystisk fibrose, og det må utføres ytterligere studier for å bekrefte de gunstige effektene av sport på disse pasientene mer fast, og for å bedre bestemme treningen og spesielt fordelingen av aerob og motstandsøvelser.
For alle pasienter med cystisk fibrose (i en hvilken som helst form): For å opprettholde et luftkvalitetsmiljø av god kvalitet, bør aktiv eller passiv røyking unngås , risikable yrker bør unngås, allergifremkallende risiko reduseres og barnepass foretrekkes. Individuell i stedet for kollektiv.
Det er også nødvendig å fremme, gjennom utvikling av et individualisert prosjekt, skole og deretter profesjonell integrering. Intervensjonen fra sosionom og psykolog må gjøre det mulig å møte de forskjellige vanskelighetene.
Breathing Games er en åpen tilgang på Canadian Health Commons som distribuerer spill og materialer som er utgitt under lisenser med åpen kildekode og copyleft for å fremme respiratorisk helse og forhindre astma, cystisk fibrose / cystisk fibrose og andre kroniske luftveissykdommer.
Sykdomsforstyrrelser er hyppige i tilfeller av alvorlig svekkelse relatert til ernæringsforstyrrelsene i sykdommen mer enn av selve sykdommen.
Selv om livmorhalsslimet er tykkere hos disse kvinnene, synes fruktbarheten deres å være lite påvirket. Oral prevensjon er mulig til tross for en reduksjon i absorpsjonen av kjønnssteroider som er fettløselige hos disse pasientene hvis fettabsorpsjon er forstyrret.
Ytterligere prevensjonsmidler er ønskelige under intravenøs antibiotikabehandling.
Den første graviditeten som ble betegnet hos en kvinne med cystisk fibrose ble beskrevet i 1960 , da medianoverlevelsen bare var 10 år. Pasienten døde seks uker etter fødselen, og legene konkluderte med at sykdommen ble alvorlig forverret av graviditeten. Siden den gang har studier vist at graviditet kan vurderes uten for stor risiko hos kvinner med god lungefunksjon.
Med forbedringen i pasienters kvalitet og forventede levealder blir svangerskap mer og mer tallrike. I 1992 var 4% av kvinnene med cystisk fibrose i USA gravide. Graviditet bør planlegges og et søk etter de hyppigste mutasjonene bør gjøres i den fremtidige faren. Diagnosen ved prøvetaking av korionen stilles hvis faren er bærer av en mutasjon siden fosteret i to tilfeller har en risiko for å bli berørt.
I tilfelle alvorlig skade, bør kvinnen advares om mulig død under graviditet eller i postpartumperioden. Generell anestesi kompliseres av involvering av lungene. De tilgjengelige dataene om den eksakte risikoen for graviditet hos en kvinne med cystisk fibrose er imidlertid svake. En 60% reduksjon i tvungen ekspirasjonsvolum bør være en absolutt kontraindikasjon for graviditet.
Selv om graviditeter har gått uten komplikasjoner etter hjerte-lungetransplantasjon, anbefales de ikke på grunn av økt avvisning av transplantasjonen og på grunn av den teratogene risikoen ved medisiner mot avvisning.
Frankrike har organisert sin omsorg for pasienter med cystisk fibrose rundt spesialiserte strukturer, cystisk fibrose ressurs og kompetansesentre . Laget av den sirkel n o 50222. oktober 2001, disse sentrene er utviklet i sykehusstrukturer. Deres rolle er å koordinere omsorgen som blir levert til pasientene, å trene helsepersonell, å organisere screening, kunngjøringer om diagnoser, å støtte forskning på sykdommen og å evaluere alt som dreier seg om sykdommen og dens støtte. Arbeidet er utviklet med aktiv deltakelse av foreninger av pasienter, familier og pasienter.
Sykdomsbekjempende foreningerPasientforeningers oppdrag er å oppmuntre til forskning, å hjelpe pasienter og deres familier på daglig basis og å trene helsepersonell. I Frankrike tar foreninger som Vaincre la mucoviscidose (spesielt arrangør av virades of hope ) sikte på å forbedre omsorgskvaliteten og livskvaliteten til pasienter og deres familier. Mer nylig har foreningen Grégory Lemarchal , oppkalt etter vinneren av Star Academy 4 eller til og med telethon, gitt sykdommen et medieoppløft. Cystic Fibrosis Innovation Association er opprinnelsen til et "Meveol" forskningsprogram som fikk foreldreløs betegnelse i Europa og USA.
I tillegg til sin støtte til forskning og utvikling av medisiner med cystisk fibrose, hjelper US Cystic Fibrosis Foundation med å finansiere et nasjonalt nettverk med mer enn 115 spesialistomsorgssentre dedikert til behandling av personer med cystisk fibrose.
Mange land der sykdommen er utbredt har en forening for å hjelpe de syke.
SkadesløsholdelseI Frankrike er cystisk fibrose en sykdom som gir rett til langvarig medisinsk behandling siden 1987 (ALD nr. 18). Trygdsorganisasjonen anslår de årlige kostnadene for refusjonert omsorg for hver pasient med cystisk fibrose til 21 500 euro i gjennomsnitt, eller mer enn 110 millioner euro for alle pasienter. I 2004, når det gjelder utgiftsposter, kom narkotika først med 8.000 euro (37%), før sykehusinnleggelse med 7.300 euro (34%), medisinsk utstyr (aerosoler, oksygenbehandling, infusjon og visse næringsstoffer) med 2300 euro (11%), fysioterapi med 2200 euro (10%) og til slutt sykepleie med 900 euro. Behandlingskostnadene varierer avhengig av sykdomsstadiet. Dermed har halvparten av pasientene et årlig forbruk på mindre enn 12 356 euro, som bare representerer 10,8% av utgiftene, mens kostnadene for 10% av pasientene utgjør mer enn 51 200 euro.
I California, i California, estimerte en liten studie av en befolkning av forsikringsselskaper med medisinsk forsikring kostnadene for omsorg for pasienter med cystisk fibrose i gjennomsnitt til $ 13 300, med forskjeller fra $ 6 200 for pasienter med lite sykdom og opp til $ 43 300. for mer alvorlige sykdomsformer.
Studien av variasjoner i kostnadene ved medisinsk behandling har gjort det mulig å finne faktorer som disponerer for dyrere pleie. En studie av pasienter fra provinsen Alberta fant alder, kjønn, bruk av rhDNAse og Pseudomonas og Burkholderia infeksjoner som determinanter som øker behandlingskostnadene.
Akademisk organisasjonI Frankrike, under ledelse av French Pediatric Society (SFP) og Haute Autorité de santé (HAS), ble det i 2002 publisert anbefalinger om bruk av helsepersonell, som vedrører lungene og lungene. Infeksiologi på den ene siden, og på det ernæringsmessige, gastroenterologiske og metabolske aspektet på den andre.
Den europeiske Cystisk fibrose Society består av leger som er involvert i forvaltningen av sykdommen og har blitt dannet siden slutten av 1960-tallet. Det utgir et vitenskapelig tidsskrift helt viet til dette emnet, The Journal of cystisk fibrose . Den publiserer også anbefalinger om de forskjellige aspektene ved håndteringen av sykdommen.
Fagerapi brukes rutinemessig i Russland og Georgia for pasienter med lungeinfeksjoner. Det ble også mye brukt i Frankrike til 1980-tallet da det ble definitivt erstattet av antibiotikabehandling.
Den fag behandlingen synes å være en vei fremover for cystisk fibrose forsterket resistens overfor antibiotika, enten ved hjelp av Pseudomonas aeruginosa eller Burkholderia cepacia . IMai 2019, et internasjonalt team fra University of Pittsburgh har vellykket behandlet en pasient innlagt på sykehus i London med cystisk fibrose og en generalisert infeksjon med Mycobacterium abscessus , ved hjelp av en cocktail av genetisk modifiserte fager administrert intravenøst.
Den ANSM har besluttet å godkjenne bruk av phagics lagt utstedelse av et midlertidig Autorisasjon for nominativ Bruk (Atun) gitt av ANSM fra sak til sak. Det er spesifisert av ANSM at bare to bakterier, tilsvarende bakteriofagen som utvikler seg i selskapet Pherecydes, sannsynligvis vil bli behandlet i denne sammenheng.
Et av de viktigste målene for å fremme forskning på cystisk fibrose er å lage en dyremodell som gir bedre forståelse av sykdommens patofysiologiske mekanismer, identifisering av gener og miljøfaktorer som endrer alvorlighetsgraden av fenotypen, eksperimentering med nye farmakologiske strategier modifisering av alvorlighetsgraden av sykdommen og studiet av genterapiprotokoller som korrigerer svikt i ionetransport.
I 1992, bare tre år etter oppdagelsen av CFTR-genet, ble den første "knockout" musen for CFTR opprettet ved genetisk målretting; hun presenterer i homozygot tilstand mange symptomer som er vanlige hos unge menneskelige pasienter, som infertilitet, mekoniumileus, endringer i slimhinner og serøse kjertler og hindringer i kjertelstrukturer, noe som fører til død fra tarmobstruksjon før 40 dager i livet. Deretter har mange andre murine modeller blitt beskrevet som er genetisk modifisert for å forårsake enten et fullstendig fravær av CFTR-ekspresjon eller ekspresjon av en muterte CFTR. Disse dyremodellene hadde likheter, men også forskjeller med menneskers sykdom: de mest utviklede abnormiteter i ionetransport og fordøyelsessymptomer som ligner på mennesker, men viste ikke de karakteristiske lungeskader som ble funnet hos mennesker, slik at fordøyelsesanfallet generelt var dødelig for dem. For å omgå dette fraværet av respiratorisk fenotypi, er det opprettet musemodeller som er forskjellige for visse respiratoriske patogener, noe som gjør det mulig å demonstrere en økt følsomhet for disse patogenene hos mus som mangler CFTR. Imidlertid var disse modellene utilfredsstillende fordi de ikke reproduserte manifestasjonene av lungesykdom hos mennesker.
Etter 15 år med forskning på en dyremodell for å studere patofysiologien ved lungeengasjement i cystisk fibrose, Mall et al. beskrevet i 2004 en ny musemodell som viser en respiratorisk fenotype som er veldig lik den som finnes i cystisk fibrose hos mennesker. For å lage denne modellen stolte de på overuttrykket av Na + ENaC-kanalen kontrollert av CFTR, og ikke på mangelen på CFTR. Modellen deres antyder at det er endring av mucociliary clearance som forårsaker bronkial betennelse, og at dette går foran kronisk infeksjon, noe som gjør det mulig å vurdere nye veier for terapeutisk forskning ved å forsøke å rette opp mangelen ved regulering av transepiteliale natriumstrømmer.
Cystisk fibrose er en monogenetisk sykdom, det vil si involverer bare ett gen. Det er naturlig at store håp om en kur ble født med utseendet til begrepet genterapi . Analyser av mengden messenger RNA (mRNA) i friske celler avslørte et ekstremt lavt antall mRNA som koder for CFTR, mellom to og tre kopier per celle. I teorien, selv med en veldig lav overføringshastighet, ville det være mulig å gjenopprette normal sekretorisk funksjon i lungeceller ved å gi en eller to kopier av det sunne genet integrert i en vektor. Når funksjonen er gjenopprettet, skal slimet tynnes ut og tillate tilfredsstillende mucocillary clearance. Dette er fordi patogeninfeksjoner i lungekanalen og påfølgende betennelse er en av årsakene til tap av luftveisfunksjon.
Den valgte vektoren var adenovirus fordi den selektivt infiserer lungeceller. En infusjon av transformerte virus lages direkte i pasientens bronkier. Til tross for et relativt enkelt prinsipp snubler genterapi på flere punkter. Den pasientens immunsystem kjemper mot den adenovirale vektor og ødelegger det. I tillegg blir cellene som har integrert transgene uttrykke virusproteiner og blir derfor identifisert og deretter eliminert av det cellulære immunsystemet. På grunn av tilstedeværelsen av tykt bronkial slim, blir penetrasjonen av adenovirus i målcellene betydelig redusert. Videre er transgenet ikke permanent integrert i målcellene, og det blir ganske raskt eliminert.
ProteinbehandlingKunnskap om de patofysiologiske mekanismene i cystisk fibrose gir muligheten for farmakologisk behandling med sikte på å gripe inn for å overvinne deres svikt.
Aktivering av CFTR-proteinetMange molekyler ser ut til å være i stand til å gripe inn i modningen av ΔF508-CFTR-proteinet og forhindre for tidlig blokkering av Golgi-apparatet , og dermed øke antallet CFTR-transmembranmolekyler som når den apikale veggen av hårceller og gir en kloroverføringsjobb.
Blant dem har det vært tester med butyrat og dets forbindelser; in vitro kan høye konsentrasjoner av glyserol eller trimetylamin N-oksid, myoinositol og taurin delvis nøytralisere defekten ved overføring av ΔF508 CFTR-proteinet til membranoverflaten.
Miglustat er testet siden september 2007 i en klinisk studie II-nivå som en hemmer av glykosyleringsenzymet av proteinet F508del-CFTR. Glykosylering forårsaker akselerert nedbrytning av proteinet ved endoplasmatisk retikulum , og inhibering gjør det mulig for CFTR, til og med muterte, å ta funksjonene på den apikale membranen i hårcellen.
Aktivering av alternative sekresjonsveierStilt overfor svikt i genterapi, vurderes andre terapeutiske strategier; en av dem er aktivering av sunne sekretoriske veier.
CFTR-kloridkanalen er ikke den eneste apikale kloridkanalen som er tilstede i epitel . Ideen bak denne terapeutiske strategien er å aktivere kanalene som allerede er tilstede i den apikale membranen ved hjelp av spesifikke medikamenter. Studier er vanskeliggjort av vanskeligheter med å få et fungerende lungeepitel. Dette er grunnen til at det store flertallet av arbeidet blir utført på kolonepitel , et annet epitel som viser cAMP- avhengig natriumkloridsekresjon . Ved hjelp av dette verktøyet har flere alternative ruter blitt beskrevet av forskere. Blant disse er forsøket på å aktivere kalsiumavhengig kalsiumkloridsekresjon ved å aktivere P2X purinergiske kanaler ved bruk av ATP . Behandlingen som ble testet besto derfor av injeksjonen, ved hjelp av en inhalator, av en P2X purinerg reseptoragonist. Bindingen av agonisten til disse reseptorene forårsaker en økning i intracellulært kalsium, kalsium som vil aktivere utskillelsen av kalsiumklorid ved å aktivere en apikal kalsiumavhengig kloridkanal. I motsetning til utskillelsen av kalsium som passerer gjennom CFTR, er ikke den induserte sekresjonen ikke vedvarende, men forbigående, tilbakemeldingsfenomener stopper ganske raskt aktiveringen av denne veien.
Etternavn | Fødsel og død | Merknader | Henvisning |
---|---|---|---|
Lisa Bentley | (1968 -) | Ironman kanadisk triatlet. | - ( Lisa Bentley ) |
Christopher Davies | (1978 -) | Tidligere spillercricket fra Southern Redbacks og nåværende trener for Melbourne Cricket Club. | - ( i (in) ) |
Bob flanagan | (1952 - 1996) | Amerikansk forfatter , dikter , performancekunstner og komiker . | - ( Bob Flanagan ) |
Nolan gottlieb | (1982 -) | Tidligere Anderson University NCAA basketballspiller og nåværende assistenttrener i samme klubb. | - ( Nolan Gottlieb ) |
Gregory Lemarchal | (1983 - 2007) | Fransk sanger , vinner av fjerde sesong av Star Academy . | |
Alice Martineau | (1972 - 2003) | Britisk sanger og modell. | - ( Alice Martineau ) |
Andrew Simmons | (1984 -) | Britisk bryter . | - ( Andrew Simmons ) |
Bill Williams | (1960 - 1998) | IT- utvikler . | - ( Bill Williams (skaperen av videospill) ) |
Claire Wineland | (1997-2018) | Amerikansk aktivist | (en-US) " Board of Directors - Claire's Place Foundation " , på clairplacefoundation.org (åpnet 10. mars 2018 ) |
Noen polske forskere, basert på fakta fra Frédéric Chopins liv , mistenker sistnevnte for å ha dødd av cystisk fibrose og ikke for tuberkulose som den nåværende avhandlingen antyder. Imidlertid nektet den polske regjeringen DNA-analysen av pianistens hjerte som for tiden er holdt i en kirke i Warszawa .